Temsirolimus a sorafenib u pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Hepatocelulární karcinom (HCC) je celosvětově hlavní příčinou úmrtí na rakovinu s incidencí více než 600 000 nových případů a téměř stejným počtem úmrtí ročně.1 Pokročilá stadia onemocnění při diagnóze často znemožňují kurativní léčbu a celková prognóza pacientů s diagnózou pokročilého HCC zůstává tristní s mediánem přežití přibližně 8 měsíců.2-4 Až do nedávné doby prokázala systémová terapie pokročilého HCC u těchto pacientů minimální přínos, z velké části kvůli zhoršené jaterní funkci způsobené základním jaterním onemocněním a také vnitřní chemorezistenci nádoru.5-9 V minulém roce však publikace fáze III studie Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) prokázala významné zlepšení celkového přežití (OS) u pacientů s pokročilým HCC léčených biologickým přípravkem sorafenib.4 Navzdory zlepšení výsledků u sorafenibu však medián OS pro pacienty s pokročilým HCC zůstává méně než rok a nové terapie a kombinace jsou velmi potřebné k boji proti této ponuré nemoci.

Sorafenib je bi-arylmočovina s malou molekulou s multikinázovou inhibiční aktivitou. Primárním cílem je serin-threonin kináza, Raf-1. Sorafenib má také antiangiogenní aktivitu, inhibuje receptorové tyrosinkinázy včetně receptorů 2 a 3 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a receptoru růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGFR).10-12 Předklinické studie u HCC ukazují, že signalizace kinázy Raf-1 spolu s plodnou nádorovou angiogenezí jsou společné rysy, které poskytují molekulární zdůvodnění účinnosti tohoto činidla.11,13-16 Radiograficky je HCC hypervaskulární nádor, který poskytuje další klinický význam pro bujnou angiogenezi pozorovanou u tohoto typu nádoru v preklinickém prostředí.15 Účinnost sorafenibu ve studii SHARP potvrzuje důležitost těchto signálních drah u HCC.

Další signální dráha, která může hrát roli v hepatokarcinogenezi, je dráha fosfatázy a homologu tenzinu (PTEN)/fosfatidylinositol-3'kinázy (PI-3'K)/AKT, která aktivuje savčí cíl rapamycinkinázy (mTOR) a následně spouští mnohočetné signály downstream buněčného růstu, přežití a angiogeneze.26-28 Dysregulovaná fosforylace a aktivace signalizace mTOR může nastat v důsledku ztráty funkce tumor supresorového genu PTEN, konstitutivní aktivace PI-3'K nebo aktivace AKT aberantní upstream signalizací receptoru růstového faktoru.27 Aktivovaný mTOR tvoří komplexy s jinými proteiny, včetně regulačního proteinu mTOR (Raptor) a Rictor.26 Komplex mTOR-Raptor zase fosforyluje protein 70 S6 kinázu (p70S6K) a také eukaryotický iniciační faktor 4E (eIF-4E) vázající protein-1 (4E-BP1). P70S6K a 4E-BP1 regulují translaci hostitele proteinů, včetně několika proteinů zapojených do buněčné proliferace. Signalizace prostřednictvím mTOR také stimuluje angiogenezi.26,28-30 Aktivace mTOR může vyvolat proliferaci endoteliálních buněk a také zvýšit hladiny hypoxií indukovatelného faktoru (HIF)-1α a HIF-2α, potenciálně prostřednictvím translace zprostředkované p70S6K oproti snížené degradaci závislé na kyslíku.31-33 HIF indukují angiogenezi v reakci na buněčnou hypoxii transkripční aktivací cílových genů včetně VEGF.32,34,35

Inhibitor mTOR, sirolimus, je makrocyklický lakton rapamycin produkovaný půdní bakterií Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus vykazuje fungicidní, imunosupresivní a antiproliferativní vlastnosti a je široce používán jako imunosupresivum u pacientů po transplantaci k prevenci rejekce aloštěpu.26,36 Inhibitory mTOR jsou také zkoumány jako potenciální protirakovinná činidla u mnoha lidských malignit v důsledku známých proliferativních účinků aktivace mTOR. Temsirolimus, everolimus a deforolimus jsou deriváty sirolimu s podobnými antiproliferativními vlastnostmi in vitro.26

Temsirolimus je rozpustný esterový analog sirolimu.37 Temsirolimus byl schválen FDA pro léčbu pokročilého renálního karcinomu (RCC) a prokázal přínos přežití jako monoterapie ve srovnání s interferonem alfa v multicentrické studii fáze III.38,39 V této studii bylo 626 pacientů s dříve neléčeným metastazujícím RCC se špatnou prognózou randomizováno k podávání temsirolimu 25 mg intravenózně týdně, 3 miliony jednotek interferonu alfa subkutánně třikrát týdně nebo kombinované léčbě 15 mg temsirolimu týdně plus 6 milionů jednotek interferon alfa třikrát týdně.39 Primární cílový ukazatel, celkové přežití, bylo 10,9 měsíce ve skupině s temsirolimem ve srovnání se 7,3 měsíce s interferonem alfa a 8,4 měsíce s kombinovanou terapií; jak celkové přežití, tak přežití bez progrese (PFS) byly významně prodlouženy ve skupině s temsirolimem ve srovnání se samotným interferonem alfa (P = 0,008 a P < 0,001).

Kombinace molekulárně cílených terapií nabízí teoretický potenciál pro aditivní nebo synergickou inhibici sdílených cílů i cílů v paralelních drahách, které mohou poskytnout únikové mechanismy z inhibice jednocestné cesty. V případě inhibitorů mTOR může kombinovaná terapie s inhibicí dráhy Ras zvýšit účinnost blokováním dráhy upstream od kinázy mTOR, zatímco kombinace s antiangiogenními látkami může zvýšit antiangiogenní účinek.26,27