Temsirolimus e Sorafenib nel carcinoma epatocellulare avanzato

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo, con un'incidenza di oltre 600.000 nuovi casi e quasi altrettanti decessi all'anno.1 Gli stadi avanzati della malattia alla diagnosi spesso precludono i trattamenti curativi e la prognosi complessiva dei pazienti con diagnosi di HCC avanzato rimane triste con una sopravvivenza mediana di circa 8 mesi.2-4 Fino a poco tempo fa, le terapie sistemiche per l'HCC avanzato hanno dimostrato un beneficio minimo in questi pazienti, in gran parte a causa della funzionalità epatica compromessa dalla malattia epatica sottostante e dalla chemioresistenza intrinseca del tumore.5-9 Lo scorso anno, tuttavia, la pubblicazione dello studio di fase III Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Protocol (SHARP) ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato trattati con l'agente biologico sorafenib.4 Nonostante i miglioramenti nei risultati con sorafenib, tuttavia, l'OS mediana per i pazienti con HCC avanzato rimane inferiore a un anno e sono necessarie nuove terapie e combinazioni per combattere questa grave malattia.

Sorafenib è una piccola molecola di bi-aril urea con attività di inibitore della multichinasi. Un bersaglio primario è la serina-treonina chinasi, Raf-1. Sorafenib ha anche attività antiangiogenica, inibendo i recettori tirosina chinasi inclusi i recettori 2 e 3 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR).10-12 Studi preclinici sull'HCC mostrano che la segnalazione della chinasi Raf-1 insieme alla prolifica angiogenesi tumorale sono caratteristiche comuni, fornendo un razionale molecolare per l'efficacia di questo agente.11,13-16 Radiograficamente, l'HCC è un tumore ipervascolare, che fornisce ulteriore rilevanza clinica all'esuberante angiogenesi osservata in questo tipo di tumore in ambito preclinico.15 L'efficacia di sorafenib nello studio SHARP convalida l'importanza di queste vie di segnalazione nell'HCC.

Un'altra via di segnalazione che può svolgere un ruolo nell'epatocarcinogenesi è la via fosfatasi e tensina omologa (PTEN)/fosfatidilinositolo-3'chinasi (PI-3'K)/AKT che attiva la chinasi bersaglio della rapamicina (mTOR) nei mammiferi, attivando a sua volta segnali multipli di crescita cellulare a valle, sopravvivenza e angiogenesi.26-28 La fosforilazione disregolata e l'attivazione della segnalazione mTOR possono verificarsi a causa della perdita di funzione del gene oncosoppressore PTEN, dell'attivazione costitutiva di PI-3'K o dell'attivazione di AKT da parte della segnalazione aberrante del recettore del fattore di crescita a monte.27 mTOR attivato forma complessi con altre proteine, inclusa la proteina regolatoria associata di mTOR (Raptor) e Rictor.26 Il complesso mTOR-Raptor a sua volta fosforila la proteina 70 S6 chinasi (p70S6K) così come il fattore di inizio eucariotico 4E (eIF-4E) che lega la proteina-1 (4E-BP1). P70S6K e 4E-BP1 regolano la traduzione di una serie di proteine, comprese diverse proteine ​​coinvolte nella proliferazione cellulare. Anche la segnalazione attraverso mTOR stimola l'angiogenesi.26,28-30 L'attivazione di mTOR può indurre la proliferazione delle cellule endoteliali e aumentare i livelli del fattore inducibile dall'ipossia (HIF)-1α e HIF-2α, potenzialmente tramite la traduzione mediata da p70S6K rispetto alla diminuzione della degradazione dipendente dall'ossigeno.31-33 Gli HIF inducono l'angiogenesi in risposta all'ipossia cellulare mediante l'attivazione trascrizionale di geni bersaglio incluso il VEGF.32,34,35

L'inibitore mTOR, sirolimus, è un lattone rapamicina macrociclico prodotto dal batterio del suolo, Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus dimostra proprietà fungicide, immunosoppressive e antiproliferative ed è ampiamente utilizzato come immunosoppressore nei pazienti trapiantati per prevenire il rigetto dell'allotrapianto.26,36 Gli inibitori di mTOR sono anche oggetto di indagine come potenziali agenti antitumorali in molteplici tumori maligni umani a causa dei noti effetti proliferativi dell'attivazione di mTOR. Temsirolimus, everolimus e deforolimus sono derivati ​​del sirolimus con proprietà antiproliferative simili in vitro.26

Temsirolimus è un estere solubile analogo di sirolimus.37 Temsirolimus è stato approvato dalla FDA per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato e ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza come monoterapia rispetto all'interferone alfa in uno studio multicentrico di fase III.38,39 In quello studio, 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a prognosi sfavorevole non trattato in precedenza sono stati randomizzati a ricevere temsirolimus 25 mg per via endovenosa settimanale, 3 milioni di unità di interferone alfa per via sottocutanea tre volte alla settimana o terapia di combinazione con 15 mg di temsirolimus settimanale più 6 milioni di unità di interferone alfa tre volte alla settimana.39 L'endpoint primario, la sopravvivenza globale, era di 10,9 mesi nel gruppo temsirolimus, rispetto a 7,3 mesi con interferone alfa e 8,4 mesi con terapia di combinazione; sia la sopravvivenza globale che la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono state significativamente prolungate nel gruppo temsirolimus rispetto al solo interferone alfa (P = 0,008 e P <0,001, rispettivamente).

La combinazione di terapie a bersaglio molecolare offre il potenziale teorico per l'inibizione additiva o sinergica di bersagli condivisi, nonché bersagli in percorsi paralleli che possono fornire meccanismi di fuga dall'inibizione a percorso singolo. Nel caso degli inibitori di mTOR, la terapia di combinazione con l'inibizione della via Ras può aumentare l'efficacia bloccando una via a monte della chinasi mTOR, mentre la combinazione con agenti antiangiogenici può aumentare l'effetto antiangiogenico.26,27