Temsirolimus en Sorafenib bij gevorderd hepatocellulair carcinoom

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken door kanker met een incidentie van meer dan 600.000 nieuwe gevallen en bijna evenveel sterfgevallen per jaar.1 Vergevorderde stadia van de ziekte bij diagnose sluiten curatieve behandelingen vaak uit, en de algemene prognose van patiënten met de diagnose vergevorderd HCC blijft somber met een mediane overleving van ongeveer 8 months.2-4 Tot voor kort hebben systemische therapieën voor geavanceerde HCC minimaal voordeel aangetoond bij deze patiënten, grotendeels als gevolg van verminderde leverfunctie door onderliggende leverziekte en intrinsieke chemoresistentie van de tumor.5-9 In het afgelopen jaar toonde de publicatie van de Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) fase III-studie echter een significante verbetering van de totale overleving (OS) aan bij patiënten met gevorderde HCC die werden behandeld met het biologische middel sorafenib.4 Ondanks verbeteringen in de uitkomst met sorafenib blijft de mediane OS voor patiënten met vergevorderde HCC minder dan een jaar, en er is grote behoefte aan nieuwe therapieën en combinaties om deze grimmige ziekte te bestrijden.

Sorafenib is een klein molecuul bi-arylureum met multikinaseremmeractiviteit. Een primair doelwit is het serine-threoninekinase, Raf-1. Sorafenib heeft ook een anti-angiogene activiteit en remt receptortyrosinekinasen, waaronder vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-receptoren 2 en 3 en de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR).10-12 Preklinische studies in HCC tonen aan dat Raf-1-kinasesignalering samen met vruchtbare tumorangiogenese gemeenschappelijke kenmerken zijn, wat een moleculaire reden vormt voor de werkzaamheid van dit middel.11,13-16 Radiografisch gezien is HCC een hypervasculaire tumor, wat extra klinische relevantie biedt voor de uitbundige angiogenese die wordt waargenomen in dit tumortype in de preklinische setting.15 De werkzaamheid van sorafenib in de SHARP-studie bevestigt het belang van deze signaalroutes in HCC.

Een andere signaalroute die een rol kan spelen bij hepatocarcinogenese is de fosfatase en tensine homoloog (PTEN)/fosfatidylinositol-3'kinase (PI-3'K)/AKT-route die het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-kinase activeert, waardoor meerdere stroomafwaartse signalen voor celgroei, overleving en angiogenese.26-28 Ontregelde fosforylering en activering van mTOR-signalering kan optreden als gevolg van functieverlies van het PTEN-tumorsuppressorgen, constitutieve activering van PI-3'K of activering van AKT door afwijkende stroomopwaartse groeifactorreceptorsignalering.27 Geactiveerde mTOR vormt complexen met andere eiwitten, waaronder regulerend geassocieerd eiwit van mTOR (Raptor) en Rictor.26 Het mTOR-Raptor-complex fosforyleert op zijn beurt eiwit 70 S6-kinase (p70S6K) evenals eukaryote initiatiefactor 4E (eIF-4E) bindend eiwit-1 (4E-BP1). P70S6K en 4E-BP1 reguleren de translatie van een groot aantal eiwitten, waaronder verschillende eiwitten die betrokken zijn bij celproliferatie. Signalering via mTOR stimuleert ook angiogenese.26,28-30 Activering van mTOR kan proliferatie van endotheelcellen induceren en niveaus van hypoxie-induceerbare factor (HIF)-1α en HIF-2α verhogen, mogelijk via p70S6K-gemedieerde translatie versus verminderde zuurstofafhankelijke degradatie.31-33 HIF's induceren angiogenese als reactie op cellulaire hypoxie door transcriptionele activering van doelwitgenen, waaronder VEGF.32,34,35

De mTOR-remmer, sirolimus, is een macrocyclische lacton-rapamycine die wordt geproduceerd door de bodembacterie Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus heeft fungicide, immunosuppressieve en antiproliferatieve eigenschappen en wordt veel gebruikt als immunosuppressivum bij transplantatiepatiënten om afstoting van het transplantaat te voorkomen.26,36 Remmers van mTOR worden ook onderzocht als potentiële antikankermiddelen bij meerdere menselijke maligniteiten vanwege de bekende proliferatieve effecten van mTOR-activering. Temsirolimus, everolimus en deforolimus zijn derivaten van sirolimus met vergelijkbare antiproliferatieve eigenschappen in vitro.26

Temsirolimus is een oplosbare esteranaloog van sirolimus.37 Temsirolimus is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (RCC) en heeft in een multicenter fase III-onderzoek een overlevingsvoordeel aangetoond als monotherapie in vergelijking met interferon-alfa.38,39 In dat onderzoek werden 626 patiënten met niet eerder behandelde, metastatische RCC met een slechte prognose gerandomiseerd naar temsirolimus 25 mg wekelijks intraveneus, 3 miljoen eenheden interferon alfa subcutaan driemaal per week, of combinatietherapie met 15 mg temsirolimus wekelijks plus 6 miljoen eenheden interferon alfa driemaal per week.39 Het primaire eindpunt, totale overleving, was 10,9 maanden in de temsirolimusgroep, in vergelijking met 7,3 maanden met interferon-alfa en 8,4 maanden met combinatietherapie; zowel de algehele overleving als de progressievrije overleving (PFS) waren significant verlengd in de temsirolimusgroep in vergelijking met interferon alfa alleen (respectievelijk P = 0,008 en P < 0,001).

Combinatie van moleculair gerichte therapieën biedt het theoretische potentieel voor additieve of synergetische remming van gedeelde doelen, evenals doelen in parallelle routes die ontsnappingsmechanismen kunnen bieden aan remming via één pad. In het geval van mTOR-remmers kan combinatietherapie met remming van de Ras-route de werkzaamheid vergroten door een route stroomopwaarts van mTOR-kinase te blokkeren, terwijl combinatie met anti-angiogene middelen het anti-angiogene effect kan versterken.26,27