進行肝細胞癌におけるテムシロリムスとソラフェニブ

肝細胞癌 (HCC) は、世界中で 600,000 人以上の新規症例が発生し、年間ほぼ同数の癌による死亡の主な原因となっています。生存期間の中央値は約 8 か月で、依然として暗い状態が続いています.2-4 最近まで、進行性 HCC に対する全身療法は、これらの患者では最小限の利益しか示さなかった.5-9 しかし昨年、Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) 第 III 相試験が発表され、生物学的製剤であるソラフェニブで治療された進行 HCC 患者の全生存期間 (OS) が大幅に改善されたことが示されました。 しかし、ソラフェニブによる転帰の改善にもかかわらず、進行 HCC 患者の OS の中央値は 1 年未満のままであり、この厳しい疾患と闘うための新しい治療法と組み合わせが大いに必要とされています。

ソラフェニブは、マルチキナーゼ阻害活性を持つ低分子ビアリール尿素です。 主な標的は、セリン-スレオニンキナーゼ、Raf-1 です。 ソラフェニブは、血管内皮増殖因子 (VEGF) 受容体 2 および 3 と血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) を含む受容体チロシンキナーゼを阻害する抗血管新生活性も持っています.10-12 HCC の前臨床研究は、Raf-1 キナーゼシグナル伝達と豊富な腫瘍血管新生が共通の特徴であることを示しており、この薬剤の有効性の分子的根拠を提供しています.11,13-16 X 線写真では、HCC は血管過多の腫瘍であり、前臨床設定でこの腫瘍タイプで観察される豊富な血管新生に追加の臨床的関連性を提供します.15 SHARP試験におけるソラフェニブの有効性は、HCCにおけるこれらのシグナル伝達経路の重要性を検証しています。

肝発癌に関与している可能性のある別のシグナル伝達経路は、ホスファターゼおよびテンシン ホモログ (PTEN)/ホスファチジルイノシトール-3'キナーゼ (PI-3'K)/AKT 経路であり、哺乳類のラパマイシン標的 (mTOR) キナーゼを活性化します。複数の下流の細胞増殖、生存、および血管新生シグナル.26-28 調節不全のリン酸化および mTOR シグナル伝達の活性化は、PTEN 腫瘍抑制遺伝子の機能喪失、PI-3'K の構成的活性化、または異常な上流成長因子受容体シグナル伝達による AKT の活性化が原因で発生する可能性があります.27 活性化された mTOR は、mTOR (Raptor) および Rictor の調節関連タンパク質を含む他のタンパク質と複合体を形成します.26 次に、mTOR-Raptor 複合体は、タンパク質 70 S6 キナーゼ (p70S6K) および真核開始因子 4E (eIF-4E) 結合タンパク質-1 (4E-BP1) をリン酸化します。 P70S6K および 4E-BP1 は、細胞増殖に関与するいくつかのタンパク質を含む、多数のタンパク質の翻訳を調節します。 mTOR を介したシグナル伝達は、血管新生も刺激します.26,28-30 mTOR の活性化は、内皮細胞の増殖を誘導するだけでなく、低酸素誘導因子 (HIF)-1α および HIF-2α のレベルを上昇させる可能性があります。 HIF は、VEGF を含む標的遺伝子の転写活性化により、細胞の低酸素に応答して血管新生を誘導します.32,34,35

mTOR 阻害剤であるシロリムスは、土壌細菌である Streptomyces hygroscopicus によって産生される大環状ラクトン ラパマイシンです。 シロリムスは、殺菌、免疫抑制、および抗増殖特性を示し、同種移植片拒絶を防ぐために移植患者の免疫抑制剤として広く使用されています.26,36 mTOR の阻害剤は、mTOR 活性化の増殖効果が知られているため、複数のヒト悪性腫瘍における潜在的な抗がん剤としても研究されています。 テムシロリムス、エベロリムス、およびデフォロリムスは、in vitro で同様の抗増殖特性を持つシロリムスの誘導体です.26

テムシロリムスは、シロリムスの可溶性エステル類似体です.37 テムシロリムスは進行性腎細胞癌（RCC）の治療薬として FDA に承認されており、多施設共同第 III 相試験でインターフェロン アルファと比較して、単剤療法としての生存期間の延長が実証されています.38,39。 その試験では、未治療で予後不良の転移性RCC患者626人が無作為にテムシロリムス25mgを週1回静脈内投与、300万単位のインターフェロンアルファを週3回皮下投与、またはテムシロリムス15mgを週1回+600万単位の併用療法を受ける群に無作為に割り付けられました。インターフェロンアルファを週3回。 主要評価項目である全生存期間は、テムシロリムス群で 10.9 か月で、インターフェロン アルファで 7.3 か月、併用療法で 8.4 か月でした。全生存期間と無増悪生存期間 (PFS) の両方が、インターフェロン α 単独と比較して、テムシロリムス群で有意に延長されました (それぞれ P = 0.008 および P < 0.001)。

分子標的療法の組み合わせは、単一経路阻害からの回避メカニズムを提供する可能性のある並列経路内の標的だけでなく、共有標的の相加的または相乗的阻害の理論的可能性を提供します。 mTOR 阻害剤の場合、Ras 経路阻害との併用療法は、mTOR キナーゼの上流の経路を遮断することによって有効性を高める可能性がありますが、抗血管新生薬との併用は、抗血管新生効果を高める可能性があります.26,27