Temsirolimus y sorafenib en el carcinoma hepatocelular avanzado

El carcinoma hepatocelular (HCC) es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo, con una incidencia de más de 600 000 casos nuevos y casi la misma cantidad de muertes al año.1 Las etapas avanzadas de la enfermedad en el momento del diagnóstico a menudo impiden los tratamientos curativos y el pronóstico general de los pacientes diagnosticados con CHC avanzado sigue siendo deprimente con una mediana de supervivencia de aproximadamente 8 meses.2-4 Hasta hace poco, las terapias sistémicas para el CHC avanzado han demostrado un beneficio mínimo en estos pacientes, en gran parte debido al compromiso de la función hepática por la enfermedad hepática subyacente, así como a la quimiorresistencia intrínseca del tumor.5-9 Sin embargo, el año pasado, la publicación del ensayo de fase III del protocolo aleatorizado de evaluación del carcinoma hepatocelular con sorafenib (SHARP) demostró una mejora significativa en la supervivencia general (SG) en pacientes con CHC avanzado tratados con el agente biológico sorafenib.4 Sin embargo, a pesar de las mejoras en los resultados con sorafenib, la mediana de SG para pacientes con CHC avanzado sigue siendo inferior a un año, y se necesitan con urgencia nuevas terapias y combinaciones para combatir esta terrible enfermedad.

Sorafenib es una bi-arilurea de molécula pequeña con actividad inhibidora de multicinasas. Un objetivo principal es la serina-treonina quinasa, Raf-1. Sorafenib también tiene actividad antiangiogénica, inhibiendo los receptores de tirosina quinasa, incluidos los receptores 2 y 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).10-12 Los estudios preclínicos en HCC muestran que la señalización de la cinasa Raf-1 junto con la prolífica angiogénesis tumoral son características comunes, lo que proporciona una base molecular para la eficacia de este agente.11,13-16 Radiográficamente, el CHC es un tumor hipervascular, lo que proporciona una relevancia clínica adicional a la exuberante angiogénesis observada en este tipo de tumor en el entorno preclínico.15 La eficacia de sorafenib en el ensayo SHARP valida la importancia de estas vías de señalización en el CHC.

Otra vía de señalización que puede desempeñar un papel en la hepatocarcinogénesis es la vía homóloga de fosfatasa y tensina (PTEN)/fosfatidilinositol-3'quinasa (PI-3'K)/AKT que activa la quinasa diana de rapamicina (mTOR) en mamíferos, lo que a su vez desencadena múltiples señales de crecimiento celular, supervivencia y angiogénesis corriente abajo.26-28 La fosforilación desregulada y la activación de la señalización de mTOR pueden ocurrir debido a la pérdida de la función del gen supresor de tumores PTEN, la activación constitutiva de PI-3'K o la activación de AKT por la señalización anómala del receptor del factor de crecimiento corriente arriba.27 La mTOR activada forma complejos con otras proteínas, incluida la proteína reguladora asociada de mTOR (Raptor) y Rictor.26 El complejo mTOR-Raptor, a su vez, fosforila la proteína 70 S6 quinasa (p70S6K), así como la proteína de unión al factor de iniciación eucariota 4E (eIF-4E) 1 (4E-BP1). P70S6K y 4E-BP1 regulan la traducción de una gran cantidad de proteínas, incluidas varias proteínas involucradas en la proliferación celular. La señalización a través de mTOR también estimula la angiogénesis.26,28-30 La activación de mTOR puede inducir la proliferación de células endoteliales, así como aumentar los niveles del factor inducible por hipoxia (HIF)-1α y HIF-2α, potencialmente a través de la traducción mediada por p70S6K frente a la disminución de la degradación dependiente del oxígeno.31-33 Los HIF inducen la angiogénesis en respuesta a la hipoxia celular mediante la activación transcripcional de genes diana, incluido el VEGF.32,34,35

El inhibidor de mTOR, sirolimus, es una lactona macrocíclica rapamicina producida por la bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus demuestra propiedades fungicidas, inmunosupresoras y antiproliferativas y es ampliamente utilizado como inmunosupresor en pacientes trasplantados para prevenir el rechazo del aloinjerto.26,36 Los inhibidores de mTOR también están bajo investigación como posibles agentes anticancerígenos en múltiples tumores malignos humanos debido a los efectos proliferativos conocidos de la activación de mTOR. Temsirolimus, everolimus y deforolimus son derivados del sirolimus con propiedades antiproliferativas similares in vitro26.

Temsirolimus es un éster soluble análogo de sirolimus.37 El temsirolimus ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado y demostró un beneficio de supervivencia como monoterapia en comparación con el interferón alfa en un ensayo multicéntrico de fase III.38,39 En ese ensayo, 626 pacientes con CCR metastásico sin tratamiento previo y de mal pronóstico se aleatorizaron para recibir 25 mg de temsirolimus por vía intravenosa a la semana, 3 millones de unidades de interferón alfa por vía subcutánea tres veces a la semana o terapia combinada con 15 mg de temsirolimus a la semana más 6 millones de unidades de interferón alfa tres veces por semana.39 El criterio principal de valoración, la supervivencia global, fue de 10,9 meses en el grupo de temsirolimus, en comparación con 7,3 meses con interferón alfa y 8,4 meses con la terapia combinada; tanto la supervivencia general como la supervivencia libre de progresión (PFS) se prolongaron significativamente en el grupo de temsirolimus en comparación con el interferón alfa solo (P = 0,008 y P < 0,001, respectivamente).

La combinación de terapias dirigidas molecularmente ofrece el potencial teórico para la inhibición aditiva o sinérgica de objetivos compartidos, así como objetivos en vías paralelas que pueden proporcionar mecanismos de escape de la inhibición de vía única. En el caso de los inhibidores de mTOR, la terapia combinada con la inhibición de la vía Ras puede aumentar la eficacia mediante el bloqueo de una vía aguas arriba de la quinasa mTOR, mientras que la combinación con agentes antiangiogénicos puede aumentar el efecto antiangiogénico.26,27