Темсиролимус и сорафениб при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является ведущей причиной смерти от рака во всем мире: ежегодно регистрируется более 600 000 новых случаев и почти столько же смертей.1 Продвинутые стадии заболевания на момент постановки диагноза часто исключают лечебное лечение, а общий прогноз пациентов с диагностированной поздней стадией ГЦК остается мрачным с медианой выживаемости приблизительно 8 месяцев.2-4 До недавнего времени системная терапия распространенного ГЦК давала минимальную пользу у этих пациентов, в основном из-за нарушения функции печени из-за основного заболевания печени, а также из-за собственной химиорезистентности опухоли.5-9 Однако в прошлом году публикация рандомизированного протокола оценки гепатоцеллюлярной карциномы сорафениба (SHARP) фазы III продемонстрировала значительное улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов с запущенным ГЦК, получавших биологический агент сорафениб.4 Однако, несмотря на улучшение результатов лечения сорафенибом, медиана общей выживаемости у пациентов с распространенным ГЦК остается менее года, и для борьбы с этим тяжелым заболеванием крайне необходимы новые методы лечения и комбинации.

Сорафениб представляет собой малую молекулу биарилмочевины с активностью ингибитора мультикиназы. Первичной мишенью является серин-треонинкиназа Raf-1. Сорафениб также обладает антиангиогенной активностью, ингибируя рецепторные тирозинкиназы, включая рецепторы 2 и 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR)10-12. Доклинические исследования при ГЦК показывают, что передача сигналов киназы Raf-1 наряду с обильным ангиогенезом опухоли являются общими чертами, что обеспечивает молекулярное обоснование эффективности этого агента.11,13-16 Рентгенологически ГЦР представляет собой гиперваскулярную опухоль, что придает дополнительное клиническое значение чрезмерному ангиогенезу, наблюдаемому при этом типе опухоли в доклинических условиях.15 Эффективность сорафениба в исследовании SHARP подтверждает важность этих сигнальных путей при ГЦК.

Другим сигнальным путем, который может играть роль в гепатокарциногенезе, является путь гомолога фосфатазы и тензина (PTEN)/фосфатидилинозитол-3'киназы (PI-3'K)/AKT, который активирует мишень киназы рапамицина (mTOR) у млекопитающих, в свою очередь запуская множественные сигналы роста, выживания и ангиогенеза нижестоящих клеток.26-28 Нарушение регуляции фосфорилирования и активация передачи сигналов mTOR может происходить из-за потери функции гена-супрессора опухолей PTEN, конститутивной активации PI-3'K или активации AKT посредством аберрантной передачи сигналов вышестоящего рецептора фактора роста.27 Активированный mTOR образует комплексы с другими белками, включая регуляторно-ассоциированный белок mTOR (Raptor) и Rictor.26 Комплекс mTOR-Raptor, в свою очередь, фосфорилирует протеин 70 киназу S6 (p70S6K), а также эукариотический фактор инициации 4E (eIF-4E), связывающий белок-1 (4E-BP1). P70S6K и 4E-BP1 регулируют трансляцию множества белков-хозяев, включая несколько белков, участвующих в клеточной пролиферации. Передача сигналов через mTOR также стимулирует ангиогенез.26,28-30 Активация mTOR может индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток, а также повышать уровни фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1α и HIF-2α, потенциально за счет опосредованной p70S6K трансляции по сравнению со снижением кислородозависимой деградации.31-33 HIF индуцируют ангиогенез в ответ на клеточную гипоксию путем активации транскрипции генов-мишеней, включая VEGF.32,34,35

Ингибитор mTOR, сиролимус, представляет собой макроциклический лактон рапамицин, продуцируемый почвенной бактерией Streptomyces hygroscopicus. Сиролимус демонстрирует фунгицидные, иммунодепрессивные и антипролиферативные свойства и широко используется в качестве иммунодепрессанта у пациентов после трансплантации для предотвращения отторжения аллотрансплантата.26,36 Ингибиторы mTOR также исследуются как потенциальные противораковые агенты при множественных злокачественных новообразованиях человека из-за известных пролиферативных эффектов активации mTOR. Темсиролимус, эверолимус и дефоролимус являются производными сиролимуса со схожими антипролиферативными свойствами in vitro.26

Темсиролимус является растворимым эфирным аналогом сиролимуса.37 Темсиролимус был одобрен FDA для лечения распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) и продемонстрировал улучшение выживаемости в качестве монотерапии по сравнению с альфа-интерфероном в многоцентровом исследовании III фазы.38,39 В этом испытании 626 пациентов с ранее нелеченым, плохим прогнозом, метастатическим ПКР были рандомизированы для получения темсиролимуса 25 мг внутривенно еженедельно, 3 миллионов единиц интерферона альфа подкожно три раза в неделю или комбинированной терапии с 15 мг темсиролимуса еженедельно плюс 6 миллионов единиц интерферон альфа три раза в неделю.39 Первичная конечная точка, общая выживаемость, составила 10,9 мес в группе темсиролимуса по сравнению с 7,3 мес в группе интерферона альфа и 8,4 мес в группе комбинированной терапии; как общая выживаемость, так и выживаемость без прогрессирования (ВБП) были значительно увеличены в группе темсиролимуса по сравнению с монотерапией альфа-интерфероном (P = 0,008 и P <0,001 соответственно).

Комбинация молекулярно-таргетной терапии предлагает теоретический потенциал для аддитивного или синергетического ингибирования общих мишеней, а также мишеней в параллельных путях, которые могут обеспечить механизмы ухода от ингибирования одного пути. В случае ингибиторов mTOR комбинированная терапия с ингибированием пути Ras может повысить эффективность за счет блокирования пути перед киназой mTOR, в то время как комбинация с антиангиогенными агентами может усилить антиангиогенный эффект.26,27