针对晚期实体瘤患者的肿瘤分子改变调整治疗：MyOwnSpecificTreatment (MOST plus)

纳入标准：

I1。 ≥ 18 岁的男性或女性患者。

I2。任何类型的转移性或局部晚期和不可切除的实体瘤的组织学或细胞学确诊诊断，尼罗替尼队列除外：只有色素沉着绒毛结节性滑膜炎符合条件，不适合治愈性治疗。 关于中枢神经系统（CNS）的原始肿瘤，所有组织学类型的恶性肿瘤（包括实质和脑膜肿瘤）都符合条件（IT除外）。

I3。研究进入时记录的疾病进展。

I4。 至少一种针对局部晚期或转移性疾病的既往全身治疗方案。 适合经过验证的二线治疗方案的患者不符合研究条件。 对于患有原始 CNS 肿瘤的患者，如果没有其他治疗选择，则必须在纳入前由患者病理学参考委员会进行验证。 由于没有针对局部晚期或转移性 PEComa 的既往全身治疗方案，因此这些肿瘤有资格在其晚期或转移性疾病的一线进行 MTT 治疗。 IT 组不允许以前接受过免疫治疗。

I5。患有可测量疾病的患者，定义为根据 RECIST 1.1 可以在 CT 扫描或 MRI 上准确测量的至少一个病变。

I6。 多学科分子委员会必须在审查肿瘤（或帕唑帕尼、奥拉帕尼和免疫治疗队列的血液）之前从活检病变和/或原始肿瘤和/或从分别进行液体活检（针对帕唑帕尼、奥拉帕尼和免疫治疗队列）。

I7。 多学科分子委员会在审查肿瘤或血液分子概况后推荐的 MTT 在法国未被批准并在同一标签中为影响患者的疾病报销。

I8。东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0、1 或 2。

I9。根据以下最低实验室要求评估的适当器官系统功能：

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1 x 109/L（对于帕唑帕尼和奥拉帕尼：≥ 1.5 x 109/L）
• 血小板 ≥ 100 x 109/L
• 血红蛋白 ≥ 9 g/dL。 筛选评估后 7 天内不允许输血。 （对于奥拉帕尼：血红蛋白 ≥ 10 g/dL。 筛选评估后 28 天内不允许输血，28 天内外周血涂片没有提示骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 的特征）
• 对于帕唑帕尼：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.2x 正常值上限 (ULN) 和凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比值 (INR) ≤ 1.2x ULN；如果接受抗凝治疗的受试者的 INR 稳定并且在所需抗凝水平的推荐范围内，则受试者符合条件。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 在没有肝转移的情况下≤ 3x ULN（癌症肝受累患者≤ 5x ULN）和总胆红素 ≤ 1.5x ULN。 （对于帕唑帕尼：AST 和 ALT ≤ 2.5x ULN；不允许胆红素和 AST 或 ALT 同时升高超过 1x ULN；对于奥拉帕尼和 IT：在没有肝转移的情况下 AST 和 ALT ≤ 2.5x ULN（≤ 5x ULN肝受累的患者）和总胆红素≤ 1.5x ULN。）。
• 血清肌酐 ≤ 1.5x ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 公式计算，或 65 岁以上患者的肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 公式计算）（对于帕唑帕尼：肌酐清除率 ≥ 30 mL/min min；对于奥拉帕尼：肌酐清除率≥ 51 mL/min；对于 IT：肌酐清除率≥ 40 mL/min）
• 对于帕唑帕尼：尿蛋白与肌酐比值 (UPC)
• 在 C1D1 之前的 14 天内，在筛选心电图上校正的 QT (QTc) 间隔≤ 450 毫秒（如果推荐的 MTT 对 QT 间隔没有已知影响，则为 ≤ 480 毫秒）（对于奥拉帕尼：QTc < 470 毫秒，在 2 个或更多时间点上在 C1D1 之前的 7 天内进行心电图筛查的 24 小时）。

I10。预期寿命至少4个月。

I11。除脱发、白斑和疲劳外，与任何既往抗癌治疗相关的特定毒性必须已降至 ≤1 级（由 NCI-CTCAE v4.03 定义）。 2 级中性粒细胞减少症或贫血是可以接受的。

I12。有生育能力的女性必须在研究治疗开始前 3 天内进行阴性妊娠试验。 必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性。

I13。有生育潜力的女性（在确定的月经期后进入研究并且妊娠试验为阴性）和有生育潜力的男性必须同意，如果性活跃，在研究期间至少使用两种医学上可接受的避孕方法最后一次治疗摄入后 8 周。 （对于奥拉帕尼：在研究期间和女性至少 1 个月，男性至少 3 个月后最后一次治疗摄入量；对于 IT：研究期间和最后一次治疗摄入后至少 3 个月）。 避免母乳喂养（对于尼罗替尼队列：在最后一剂尼罗替尼后至少两周内不要母乳喂养）和卵细胞捐赠。 男性不应在治疗期间或治疗后 3 个月内捐献精子 I14。 签署并注明日期的知情同意书，表明患者在入组前已被告知试验的所有相关方面。

I15。 患者必须隶属于法国社会保障体系。

I16。 推荐的研究治疗药物必须得到指导委员会医务人员的批准。

I17.患者应该能够并愿意按照协议遵守研究访问和程序。

I18。患者必须满足以下所有条件（标准仅适用于 Durvalumab + Tremelimumab 队列）：

• 原发性肿瘤治疗前样本的可用性（仅福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 块具有足够的材料）和存在至少一个可活检的肿瘤病变用于治疗活检，
• 重量 > 50 公斤，
• 患者在 C1D1 时因转移性或局部晚期最多接受过 2 次既往治疗。

排除标准：

符合本研究条件的患者不得满足以下任何标准：

E1。先前在晚期阶段使用研究疗法抑制与该研究推荐的相同靶蛋白的治疗。

E2。接受推荐的 MTT 的任何禁忌症，包括已知或怀疑对与活性物质具有相似化学或生物成分的化合物或任何赋形剂过敏。

E3。 对于尼罗替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、拉帕替尼和奥拉帕尼：患有低钾血症（<正常下限）或已知先天性长 QT 综合征（QT 间期延长）病史的患者。

E4。既往恶性肿瘤或存在任何其他活动性恶性肿瘤。 患有另一种恶性肿瘤且已无病 5 年的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌病史的受试者符合条件。

E5。在研究药物首次给药前 28 天内接受过大手术或外伤的患者。 患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。

E6。患者有症状或不受控制的 CNS 转移受累他/她的癌症，除非患者在研究开始前 12 周内具有稳定的神经功能而没有 CNS 进展的证据并且不需要用酶诱导抗惊厥药或类固醇治疗。 患有中枢神经系统原发性肿瘤的患者如果满足以下条件之一，则不符合 IT 的条件：

• 认知功能的改变妨碍了患者对研究的理解和患者本人提供的知情同意。
• 需要干扰研究治疗的支持性治疗。

E7。在第一次研究治疗之前接受以下任何抗癌疗法治疗：放射治疗（对于奥拉帕尼：在 3 周内或药物的 5 个半衰期内，以较长者为准）、手术或肿瘤栓塞术在研究治疗前 14 天内进行研究治疗的第一剂或 28 天内的免疫疗法（IT 除外：已接受免疫疗法治疗的患者被排除在外）或化疗（对于奥拉帕尼：3 周或 5 个药物半衰期以内，以较长者为准）、生物疗法，在 14 天或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内接受研究性治疗或激素治疗。 仅当照射野不包括靶病灶时才允许姑息性放疗。

E8。在接受首剂研究治疗之前的 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内给予任何非肿瘤研究药物。

E9。 对于口服治疗：患有任何损害其吞咽和保留药片能力并可能影响研究产品吸收的病症的患者均被排除在外。

E10。 对于帕唑帕尼：临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：

• 活动性消化性溃疡病
• 已知有出血风险的腔内转移性病灶
• 炎症性肠病或其他胃肠道疾病会增加穿孔的风险
• 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。

E11。 对于帕唑帕尼和 IT：活动性出血或出血素质的证据。 E12。 对于帕唑帕尼：已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变会增加肺出血的风险。

• 排除浸润主要肺血管的病变（邻近的肿瘤和血管）；但是，存在接触但未浸润（邻接）血管的肿瘤是可以接受的。
• 排除主支气管或大叶支气管中大的突出的支气管内病变；然而，分段支气管中的支气管内病变是允许的。
• 排除广泛浸润主支气管或大叶支气管的病变；但是，允许在支气管壁上出现轻微浸润。

E13。 对于帕唑帕尼：近期咯血。

E14。 任何可能损害患者耐受研究治疗的能力或可能干扰研究程序或结果的具有临床意义和/或不受控制的医学疾病。 这些条件包括但不限于：

• 活动性临床严重细菌或真菌感染
• 过去 6 个月内未控制或重大心脏病史：左心室射血分数 (LVEF) < 50%、充血性心力衰竭、活动性缺血性心脏病、室性心律失常、1 年内心肌梗死、不稳定型心绞痛、心脏手术。 （除尼罗替尼外，排除所有患有未控制或严重心脏病的患者）
• 过去 6 个月内发生脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 的患者不符合帕唑帕尼治疗组的资格
• 高血压控制不佳 [对于帕唑帕尼：定义为收缩压 (SBP) ≥ 140 mmHg 或舒张压 (DBP) ≥ 90 mmHg]
• 肺功能严重受损
• 活动性胃肠道溃疡
• 急性或慢性不受控制的肝病，或严重的肾病
• 不受控制的糖尿病
• 在进入研究和/或需要抗病毒治疗时已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或活动性病毒感染（乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)），或慢性乙型肝炎或C. 在纳入有HCV感染史的患者之前必须进行丙型肝炎RNA检测：结果为阳性的患者被排除在外。
• 同种异体器官移植史或接受免疫抑制治疗的患者。

E15。患者不能或不愿意在研究药物首次给药前和研究期间至少 14 天或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）停止使用违禁药物。

E16。孕妇或哺乳期妇女。 E17. 患有任何医学、心理、家庭、社会学或地理状况的患者可能会妨碍遵守研究方案和后续计划或研究结果的评估。

E18.目前正在接受可能干扰研究药物代谢 E19 的药物治疗的患者。 满足至少一个这些标准的患者被排除在外。 （特定于奥拉帕尼）

• 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
• 由于严重的、不受控制的癫痫发作、不受控制的躯体疾病、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期心肌梗塞、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示的广泛双侧肺部疾病。
• 不允许在进入研究前的最后 120 天内进行过同种异体骨髓移植或双脐带血移植和全血输注（可接受浓缩红细胞和血小板输注）。
• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂或中度 CYP3A 抑制剂。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
• 同时使用已知的强效或中效 CYP3A 诱导剂。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 符合奥拉帕尼 (Lynparza®) 批准适应症的患者：单药治疗铂类敏感复发性 BRCA 突变（种系和/或体细胞）高级别浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗对铂类化疗的反应。
• 患有以下癌症的患者：乳腺癌、胃癌、卵巢癌或小细胞肺癌。
• 在进入研究之前的最后 120 天内进行过全血输注（浓缩红细胞和血小板输注是可以接受的）。

E20。 对于 IT：满足至少一项这些标准的患者被排除在外。

• 患有肺癌或泌尿道上皮癌或头颈癌或中枢神经系统肿瘤的患者或满足条件接受该研究的一种研究性治疗的患者
• 在 Durvalumab 或 Tremelimumab 首次给药前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇。