Anpassa behandlingen till tumörmolekylära förändringar för patienter med avancerade solida tumörer: MyOwnSpecificTreatment (MOST plus)

Inklusionskriterier:

I1. Manlig eller kvinnlig patient ≥ 18 år.

I2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserad eller lokalt avancerad och ooperbar solid tumör av någon typ, förutom Nilotinib-kohorten: endast pigmenterad villonodulär synovit är berättigad, inte mottaglig för botande behandling. När det gäller primitiva tumörer i centrala nervsystemet (CNS) är alla histologiska typer av maligna tumörer (inklusive parenkymala och meningeala tumörer) berättigade (förutom IT).

I3. Dokumenterad sjukdomsprogression vid tidpunkten för studiestart.

I4. Minst en tidigare systemisk behandlingsregim för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. Patienter som kandiderar för en validerad andrahandsbehandling är inte kvalificerade för studien. För patienter med en primitiv CNS-tumör måste frånvaron av andra terapeutiska alternativ valideras av referenskommittén för patientens patologi före inkludering. Eftersom det inte finns någon tidigare systemisk behandlingsregim tillgänglig för lokalt avancerad eller metastaserande PEComa, är dessa tumörer kvalificerade för en MTT-behandling i första raden av sin avancerade eller metastaserande sjukdom. Ingen tidigare behandling med immunterapi är tillåten för IT-grupp.

I5. Patient med mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt på CT-skanning eller MRT enligt RECIST 1.1.

I6. En multidisciplinär molekylär styrelse måste ha rekommenderat en av de undersöknings-MTT som finns i studien efter granskning av en tumör (eller blod för pazopanib-, olaparib- och immunterapikohorter) molekylär profilering som tidigare fastställts från en biopsierad lesion och/eller primitiv tumör, och/eller från en flytande biopsi (för pazopanib, olaparib respektive immunterapikohorter).

I7. Den MTT som rekommenderas av den multidisciplinära molekylära nämnden efter granskning av tumör- eller blodmolekylära profil är inte godkänd och ersätts inte i Frankrike för sjukdomen som drabbar patienten i samma etikett.

I8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2.

I9. Tillräcklig organsystemfunktion bedömd av följande minimala laboratoriekrav:

• Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 x 109/L (för pazopanib och olaparib: ≥ 1,5 x 109/L)
• Trombocyter ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL. Transfusion är inte tillåten inom 7 dagar efter screeningbedömningen. (För olaparib: Hemoglobin ≥ 10 g/dL. Transfusion är inte tillåten inom 28 dagar efter screeningutvärdering, inga drag som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloisk leukemi (AML) på perifert blodutstryk inom 28 dagar)
• För pazopanib: aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2x Övre normalgräns (ULN) och protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,2x ULN; Försökspersoner som får antikoagulantbehandling är kvalificerade om deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering.
• Aspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALAT) ≤ 3x ULN i frånvaro av levermetastaser (≤ 5x ULN för patienter med leverinvolvering av sin cancer) och totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN. (för pazopanib: ASAT och ALAT ≤ 2,5x ULN; samtidiga förhöjningar av bilirubin och ASAT eller ALAT över 1x ULN är inte tillåtna; för olaparib och IT: ASAT och ALAT ≤ 2,5x ULN i frånvaro av levermetastaser (≤ ULN för 5x) patienter med leverinblandning av sin cancer) och totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN.).
• Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel, eller modifiering av dieten vid njursjukdom (MDRD) formel för patienter äldre än 65 år) (för pazopanib: kreatininclearance ≥ 30 mL/ min; för olaparib: kreatininclearance ≥ 51 mL/min; för IT: kreatininclearance ≥ 40 mL/min)
• För pazopanib: Urinprotein till kreatininförhållande (UPC)
• Korrigerat QT (QTc) intervall ≤ 450 ms (≤ 480 ms om rekommenderat MTT har ingen känd effekt på QT-intervallet) på screening-EKG, inom 14 dagar före C1D1 (för olaparib: QTc < 470 ms på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod på screening-EKG, inom 7 dagar före C1D1).

I10. Förväntad livslängd på minst 4 månader.

I11. Specifika toxiciteter relaterade till någon tidigare anti-cancerterapi måste ha försvunnit till grad ≤1 (definierad av NCI-CTCAE v4.03) med undantag för alopeci, vitiligo och trötthet. Grad 2 neutropeni eller anemi accepteras.

I12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest utfört inom 3 dagar innan studiebehandlingen startar. Ett positivt urintest måste bekräftas med ett serumgraviditetstest.

I13. Kvinnor i fertil ålder (som går in i studien efter en bekräftad menstruation och som har ett negativt graviditetstest) och män i reproduktionspotential måste, om de är sexuellt aktiva, komma överens om att använda två metoder för medicinskt godtagbara preventivmedel under studien och under minst 8 veckor efter sista behandlingsintaget. (för olaparib: under studien och i minst 1 månad för kvinnor och 3 månader för män efter det senaste behandlingsintaget; för IT: under studien och i minst 3 månader efter det senaste behandlingsintaget). Avstå från amning (för nilotinib-kohort: inte amma på minst två veckor efter den sista dosen av nilotinib) och äggcellsdonation. Hanar bör inte donera spermier under eller under 3 månader efter behandling I14. Undertecknat och daterat dokument med informerat samtycke som anger att patienten har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen före inskrivningen.

I15. Patienten måste vara ansluten till det franska socialförsäkringssystemet.

I16. Den rekommenderade studiebehandlingen måste ha godkänts av styrgruppens medicinska personal.

I17. Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.

I18. Patienten måste uppfylla ALLA följande villkor (kriterier endast tillämpliga för Durvalumab + Tremelimumab-kohorten):

• Tillgänglighet av ett förbehandlingsprov av primärtumör (endast formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) block med tillräckligt med material) och närvaro av minst en biopsierbar tumörskada för biopsi under behandling,
• Vikt > 50 kg,
• Patient med maximalt 2 tidigare behandlingslinjer vid tidpunkten för C1D1 för deras metastaserande eller lokalt avancerade.

Exklusions kriterier:

Patienter som är kvalificerade för denna studie får inte uppfylla något av följande kriterier:

E1. Tidigare behandling i avancerad fas med en undersökningsterapi som hämmar samma målproteiner som detta rekommenderas för studien.

E2. Alla kontraindikationer för att få den rekommenderade MTT, inklusive känd eller misstänkt överkänslighet mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som den aktiva substansen, eller mot något av hjälpämnena.

E3. För nilotinib, sorafenib, pazopanib, lapatinib och olaparib: Patient med hypokalemi (< Nedre normalgräns) eller känd historia av medfött långt QT-syndrom (QT-intervallförlängning).

E4. Tidigare malignitet eller förekomst av någon annan aktiv malignitet. Försökspersoner som har haft en annan malignitet och har varit sjukdomsfria i 5 år, eller personer med en historia av fullständigt resekerat icke-melanomatöst hudkarcinom eller framgångsrikt behandlat in situ karcinom är berättigade.

E5. Patient som har genomgått en större operation eller trauma inom 28 dagar före första dosen av prövningsprodukten. Patienten måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.

E6. Patient med symtomatisk eller okontrollerad CNS-metastatisk involvering av hans/hennes cancer, såvida inte patienten har stabil neurologisk funktion utan tecken på CNS-progression inom 12 veckor före studiestart och inte kräver behandling med enzyminducerande antikonvulsiva medel eller steroider. Patienter med en primitiv tumör i CNS är inte kvalificerade för IT och om något av följande villkor är uppfyllt:

• Förändring av kognitiva funktioner som hindrar patientens förståelse av studien och tillhandahållande av informerat samtycke av patienten själv.
• Behov av stödjande behandling(er) som stör studiebehandlingen.

E7. Behandling med någon av följande anticancerterapier före den första dosen av studiebehandlingen: strålbehandling (för olaparib: inom 3 veckor eller 5 halveringstider av ett läkemedel beroende på vilken som är längre), kirurgi eller tumörembolisering inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen ELLER immunterapi inom 28 dagar (förutom IT: patienter som redan behandlats med immunterapi är uteslutna) ELLER kemoterapi (för olaparib: inom 3 veckor eller 5 halveringstider av ett läkemedel, beroende på vilken som är längre), biologisk terapi, försöksbehandling eller hormonbehandling inom 14 dagar eller 5 halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre). Palliativ strålbehandling är tillåten endast om det bestrålade fältet inte inkluderar målskador.

E8. Administrering av något icke-onkologiskt prövningsmedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) innan den första dosen av studiebehandlingen erhålls.

E9. För oral behandling: Patienter med alla tillstånd som försämrar deras förmåga att svälja och behålla tabletter och som kan påverka absorptionen av prövningsläkemedlet är uteslutna.

E10. För pazopanib: Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

• Aktiv magsårsjukdom
• Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning
• Inflammatorisk tarmsjukdom eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
• Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandling påbörjas.

E11. För pazopanib och IT: Bevis på aktiv blödning eller blödningsdiates. E12. För pazopanib: Kända endobronkiala lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl som ökar risken för lungblödning.

• Lesioner som infiltrerar stora lungkärl (sammanhängande tumör och kärl) är uteslutna; förekomsten av en tumör som berör men inte infiltrerar (ansluter till) kärlen är dock acceptabel.
• Stora utskjutande endobronkiala lesioner i huvud- eller lobarbronkierna är uteslutna; dock är endobronkiella lesioner i de segmenterade bronkerna tillåtna.
• Lesioner som i stor utsträckning infiltrerar huvud- eller lobarbronkierna är uteslutna; dock är mindre infiltrationer i bronkernas vägg tillåtna.

E13. För pazopanib: Nyligen utförd hemoptys.

E14. Varje kliniskt signifikant och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom som kan äventyra patientens förmåga att tolerera studiebehandling eller som sannolikt skulle störa studieprocedurer eller resultat. Dessa villkor inkluderar men är inte begränsade till:

• Aktiv kliniskt allvarlig bakteriell eller svampinfektion
• Historik med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, kronisk hjärtsvikt, aktiv ischemisk hjärtsjukdom, ventrikulär arytmi, hjärtinfarkt inom 1 år, instabil angina pectoris, hjärtkirurgi. (förutom Nilotinib, alla patienter med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom är exkluderade)
• Patienter med cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemisk attack), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna är inte kvalificerade för behandlingsgruppen för pazopanib
• Dåligt kontrollerad hypertoni [för pazopanib: definieras som systoliskt blodtryck (SBP) ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 90 mmHg]
• Allvarligt nedsatt lungfunktion
• Aktiv sårbildning i mag-tarmkanalen
• Akut eller kronisk okontrollerad leversjukdom eller allvarlig njursjukdom
• Okontrollerad diabetes
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv virusinfektion (hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV)) vid tidpunkten för studiestart och/eller som kräver antiviral terapi, eller kronisk hepatit B eller C. Detektion av hepatit C-RNA måste utföras innan inkludering av patienter med en historia av HCV-infektion: patienter med positivt resultat exkluderas.
• Historik med organallotransplantat eller patient som tagit immunsuppressiv behandling.

E15. Patient som inte kan eller vill avbryta användningen av förbjudna mediciner under minst 14 dagar eller 5 halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studieläkemedlet och under studiens varaktighet.

E16. Gravida eller ammande kvinnor. E17. Patienter med något medicinskt, psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat eller utvärderingar av studieresultaten.

E18. Patient som för närvarande behandlas med läkemedel som kan störa studieläkemedlets metabolism E19. Patienter som uppfyller minst ett av dessa kriterier är exkluderade. (specifikt för olaparib)

• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Patienter ansågs vara en dålig medicinsk risk på grund av allvarliga, okontrollerade anfall, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd hjärtinfarkt, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation och helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla) är inte tillåtna.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare eller måttliga CYP3A-hämmare. Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka eller måttliga CYP3A-inducerare. Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Patienter som är berättigade till olaparib (Lynparza®) i dess godkända indikation: monoterapi för underhållsbehandling av vuxna patienter med platinakänslig återfallande BRCA-muterad (könscellslinje och/eller somatisk) höggradig serös epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer som är i svar på platinabaserad kemoterapi.
• Patienter med följande cancerformer: bröst- eller mag- eller äggstockscancer eller småcellig lungcancer.
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla).

E20. För IT: Patienter som uppfyller minst ett av dessa kriterier exkluderas.

• Patienter med lung- eller urotelcancer eller huvud- och halscancer eller CNS-tumörer eller patienter som uppfyller villkoren för att få en av studiens undersökningsterapi
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av Durvalumab eller Tremelimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid.