Dostosowanie leczenia do zmian molekularnych guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi: MyOwnSpecificTreatment (MOST plus)

Kryteria przyjęcia:

I1. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.

I2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego i nieoperacyjnego guza litego dowolnego typu, z wyjątkiem kohorty Nilotynib: tylko barwnikowe kosmkowo-guzkowe zapalenie błony maziowej kwalifikuje się, nie podlega leczeniu. W przypadku pierwotnych guzów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się wszystkie typy histologiczne nowotworów złośliwych (w tym guzy miąższowe i opon mózgowo-rdzeniowych) (z wyjątkiem IT).

I3. Udokumentowany postęp choroby w momencie włączenia do badania.

I4. Co najmniej jeden wcześniejszy systemowy schemat leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pacjenci, którzy są kandydatami do zatwierdzonego schematu leczenia drugiego rzutu, nie kwalifikują się do badania. W przypadku pacjentów z pierwotnym guzem OUN brak innych opcji terapeutycznych musi zostać zatwierdzony przez komitet referencyjny ds. patologii pacjenta przed włączeniem. Ponieważ nie ma dostępnego wcześniejszego schematu leczenia ogólnoustrojowego dla PEComa miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, guzy te kwalifikują się do leczenia MTT w pierwszej linii zaawansowanej lub przerzutowej choroby. Dla grupy IT nie jest dozwolone wcześniejsze leczenie immunoterapią.

I5. Pacjent z mierzalną chorobą, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z RECIST 1.1.

I6. Wielodyscyplinarna komisja molekularna musiała zalecić jedno z badań MTT dostępnych w badaniu po dokonaniu przeglądu guza (lub krwi dla kohort pazopanibu, olaparybu i immunoterapii) profilowania molekularnego ustalonego wcześniej na podstawie biopsji zmiany i/lub pierwotnego guza i/lub płynna biopsja odpowiednio (dla kohort pazopanibu, olaparybu i immunoterapii).

I7. MTT zalecane przez multidyscyplinarną radę molekularną po ocenie profilu molekularnego guza lub krwi nie jest zatwierdzone i refundowane we Francji w przypadku choroby dotykającej pacjenta z tej samej etykiety.

I8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.

I9. Odpowiednia czynność układu narządów oceniana na podstawie następujących minimalnych wymagań laboratoryjnych :

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/l (dla pazopanibu i olaparybu: ≥ 1,5 x 109/l)
• Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl. Transfuzja nie jest dozwolona w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej. (Dla olaparybu: Hemoglobina ≥ 10 g/dl. Transfuzja nie jest dozwolona w ciągu 28 dni od oceny przesiewowej, brak cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostra białaczka szpikowa (AML) w rozmazie krwi obwodowej w ciągu 28 dni)
• Dla pazopanibu: czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,2x Górna granica normy (GGN) i czasu protrombinowego (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,2x GGN; Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3x GGN przy braku przerzutów do wątroby (≤ 5x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby przez nowotwór) i bilirubina całkowita ≤ 1,5x GGN. (dla pazopanibu: AspAT i AlAT ≤ 2,5x GGN; jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i AspAT lub AlAT powyżej 1x GGN jest niedozwolone; dla olaparybu i IT: AspAT i AlAT ≤2,5x GGN przy braku przerzutów do wątroby (≤5x GGN dla pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę) i stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5x GGN).
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub wzoru modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat) (dla pazopanibu: klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min) min; dla olaparybu: klirens kreatyniny ≥ 51 ml/min; dla IT: klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min)
• Dla pazopanibu: stosunek białka moczu do kreatyniny (UPC)
• Skorygowany odstęp QT (QTc) ≤ 450 ms (≤ 480 ms, jeśli zalecany MTT nie ma znanego wpływu na odstęp QT) w badaniu przesiewowym EKG, w ciągu 14 dni przed C1D1 (dla olaparybu: QTc < 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24-godzinny okres przesiewowego EKG, w ciągu 7 dni przed C1D1).

I10. Oczekiwana długość życia co najmniej 4 miesiące.

I11. Konkretne toksyczności związane z jakąkolwiek wcześniejszą terapią przeciwnowotworową muszą ustąpić do stopnia ≤1 (określone przez NCI-CTCAE v4.03), z wyjątkiem łysienia, bielactwa i zmęczenia. Akceptowana jest neutropenia lub niedokrwistość stopnia 2.

I12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego wykonanego w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku. Pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy.

I13. Kobiety w wieku rozrodczym (wchodzące do badania po potwierdzonej miesiączce i z ujemnym wynikiem testu ciążowego) oraz mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę, jeśli są aktywni seksualnie, na stosowanie dwóch medycznie dopuszczalnych form antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 8 tygodni po ostatnim przyjęciu leku. (dla olaparybu: w trakcie badania i przez co najmniej 1 miesiąc dla kobiet i 3 miesiące dla mężczyzn po ostatnim przyjęciu leku; dla IT: podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim przyjęciu leku). Powstrzymać się od karmienia piersią (dla kohorty nilotynibu: nie karmić piersią przez co najmniej dwa tygodnie po ostatniej dawce nilotynibu) i dawstwa komórek jajowych. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie lub przez 3 miesiące po leczeniu I14. Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że pacjent został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed włączeniem do badania.

I15. Pacjent musi być objęty francuskim systemem zabezpieczenia społecznego.

I16. Zalecane leczenie badawcze musi zostać zatwierdzone przez personel medyczny Komitetu Sterującego.

I17. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.

I18. Pacjent musi spełniać WSZYSTKIE poniższe warunki (kryteria odnoszące się wyłącznie do kohorty Durvalumab + Tremelimumab):

• Dostępność próbki guza pierwotnego przed leczeniem (tylko bloczek utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) z wystarczającą ilością materiału) oraz obecność co najmniej jednej zmiany guza nadającej się do biopsji do biopsji w trakcie leczenia,
• waga > 50 kg,
• Pacjent z maksymalnie 2 wcześniejszymi liniami leczenia w czasie C1D1 z powodu przerzutów lub zaawansowanego miejscowo.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

E1. Wcześniejsze leczenie w zaawansowanej fazie z terapią eksperymentalną hamującą te same białka docelowe, co zalecane w badaniu.

E2. Wszelkie przeciwwskazania do przyjmowania zalecanego MTT, w tym stwierdzona lub podejrzewana nadwrażliwość na związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak substancja czynna lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

E3. Nilotynib, sorafenib, pazopanib, lapatynib i olaparyb: Pacjenci z hipokaliemią (<dolna granica normy) lub wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie (wydłużenie odstępu QT).

E 4. Wcześniejszy nowotwór lub obecność jakiegokolwiek innego aktywnego nowotworu. Kwalifikują się pacjenci, którzy mieli inny nowotwór złośliwy i byli wolni od choroby przez 5 lat lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ.

E5. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu. Pacjent musiał dojść do siebie po wszelkich skutkach poważnej operacji.

E6. Pacjent z objawowym lub niekontrolowanym zajęciem nowotworu z przerzutami do OUN, chyba że pacjent ma stabilną funkcję neurologiczną bez oznak progresji OUN w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania i nie wymaga leczenia lekami przeciwdrgawkowymi indukującymi enzymy lub steroidami. Chorzy z pierwotnym guzem OUN nie kwalifikują się do IT, jeżeli spełniony jest jeden z poniższych warunków:

• Zmiana funkcji poznawczych utrudniająca pacjentowi zrozumienie badania i wyrażenie świadomej zgody przez samego pacjenta.
• Potrzeba leczenia podtrzymującego kolidującego z badanym leczeniem.

E7. Leczenie dowolną z następujących terapii przeciwnowotworowych przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: radioterapia (dla olaparybu: w ciągu 3 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy), zabieg chirurgiczny lub embolizacja guza w ciągu 14 dni przed pierwsza dawka badanego leku LUB immunoterapia w ciągu 28 dni (z wyjątkiem IT: pacjenci już leczeni immunoterapią są wykluczeni) LUB chemioterapia (dla olaparybu: w ciągu 3 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy), terapia biologiczna, terapii eksperymentalnej lub terapii hormonalnej w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy). Radioterapia paliatywna jest dozwolona tylko wtedy, gdy napromieniane pole nie obejmuje zmian docelowych.

E8. Podanie dowolnego badanego środka nieonkologicznego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.

E9. Leczenie doustne: Wykluczeni są pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem, które upośledza ich zdolność do połykania i zatrzymywania tabletek oraz może wpływać na wchłanianie badanego produktu.

E10. W przypadku pazopanibu: istotne klinicznie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

• Aktywna choroba wrzodowa
• Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia
• Nieswoiste zapalenie jelit lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

E11. W przypadku pazopanibu i IT: dowody na aktywne krwawienie lub skazę krwotoczną. E12. W przypadku pazopanibu: Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i (lub) zmiany naciekające główne naczynia płucne, które zwiększają ryzyko krwotoku płucnego.

• Wyklucza się zmiany naciekające główne naczynia płucne (przylegający guz i naczynia); jednakże obecność guza dotykającego, ale nie naciekającego (stykającego się) z naczyniami jest dopuszczalna.
• Duże wystające zmiany wewnątrzoskrzelowe w oskrzelach głównych lub płatowych są wykluczone; dopuszczalne są jednak zmiany wewnątrzoskrzelowe w oskrzelach segmentowych.
• Wyklucza się zmiany w znacznym stopniu naciekające oskrzela główne lub płatowe; dopuszczalne są jednak niewielkie nacieki w ścianie oskrzeli.

E13. Dla pazopanibu: niedawne krwioplucie.

E14. Jakakolwiek istotna klinicznie i/lub niekontrolowana choroba medyczna, która mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania badanego leczenia lub prawdopodobnie zakłóciłaby procedury badawcze lub wyniki. Warunki te obejmują między innymi:

• Aktywna, klinicznie ciężka infekcja bakteryjna lub grzybicza
• Niekontrolowana lub istotna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, zastoinowa niewydolność serca, czynna choroba niedokrwienna serca, komorowe zaburzenia rytmu, zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku, niestabilna dusznica bolesna, operacja kardiochirurgiczna. (z wyjątkiem nilotynibu, wszyscy pacjenci z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca są wykluczeni)
• Pacjenci z incydentem naczyniowo-mózgowym (w tym przemijającym napadem niedokrwiennym), zatorowością płucną lub nieleczoną zakrzepicą żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy nie kwalifikują się do grupy leczenia pazopanibem
• Źle kontrolowane nadciśnienie [dla pazopanibu: zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90 mmHg]
• Poważnie upośledzona czynność płuc
• Czynne owrzodzenie przewodu pokarmowego
• Ostra lub przewlekła niekontrolowana choroba wątroby lub ciężka choroba nerek
• Niekontrolowana cukrzyca
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynna infekcja wirusowa (wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV)) w momencie włączenia do badania i/lub wymagająca leczenia przeciwwirusowego lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Wykrywanie RNA wirusa zapalenia wątroby typu C musi być wykonane przed włączeniem pacjentów z zakażeniem HCV w wywiadzie: pacjenci z wynikiem dodatnim są wykluczeni.
• Historia alloprzeszczepu narządu lub pacjenta przyjmującego leczenie immunosupresyjne.

E15. Pacjent, który nie może lub nie chce zaprzestać stosowania zabronionych leków przez co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania.

E16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. E17. Pacjenci z jakimkolwiek stanem medycznym, psychologicznym, rodzinnym, socjologicznym lub geograficznym, który może utrudniać przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji lub oceny wyników badania.

E18. Pacjent obecnie leczony lekami, które mogą wpływać na metabolizm badanych leków E19. Pacjenci spełniający co najmniej jedno z tych kryteriów są wykluczeni. (specyficzne dla olaparybu)

• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Pacjenci uznawani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnych, niekontrolowanych napadów padaczkowych, niekontrolowanych zaburzeń medycznych, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną chorobę płuc w obrazie tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT).
• Nie dopuszcza się wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej oraz transfuzji krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są koncentraty krwinek czerwonych i transfuzje płytek krwi).
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Pacjenci kwalifikujący się do olaparybu (Lynparza®) w zatwierdzonym wskazaniu: monoterapia w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z nawrotowym rakiem surowiczym nabłonka jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacją BRCA (zarodkową i/lub somatyczną) o wysokim stopniu złośliwości wrażliwym na platynę, którzy są w odpowiedź na chemioterapię opartą na platynie.
• Pacjenci z następującymi nowotworami: rak piersi lub żołądka lub jajnika lub drobnokomórkowy rak płuca.
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi).

E20. W przypadku IT: Pacjenci spełniający co najmniej jedno z tych kryteriów są wykluczeni.

• Pacjenci z rakiem płuc, nabłonka dróg moczowych, głowy i szyi lub guzami OUN lub pacjenci, którzy spełniają warunki do otrzymania jednej z terapii eksperymentalnych w badaniu
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu.