Hoidon mukauttaminen kasvaimen molekyylimuutoksiin potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain: MyOwnSpecificTreatment (MOST plus)

Sisällyttämiskriteerit:

I1. Mies- tai naispotilas ≥ 18-vuotias.

I2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi metastaattisesta tai paikallisesti edenneestä ja ei-leikkauskelpoisesta kiinteästä kasvaimesta minkä tahansa tyyppisestä nilotinibikohorttia lukuun ottamatta: vain pigmentoitu villonodulaarinen ninoviitti on kelvollinen, ei parantavaan hoitoon. Mitä tulee keskushermoston (CNS) primitiivisiin kasvaimiin, kaikki histologiset pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien parenkymaaliset ja aivokalvon kasvaimet) ovat kelvollisia (paitsi IT).

I3. Dokumentoitu taudin eteneminen tutkimukseen tulohetkellä.

I4. Vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoito-ohjelma paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon. Potilaat, jotka ovat ehdokkaita validoituun toisen linjan hoito-ohjelmaan, eivät ole kelvollisia tutkimukseen. Potilaiden, joilla on primitiivinen keskushermoston kasvain, muiden hoitovaihtoehtojen puuttuminen on validoitava potilaan patologian vertailukomitean toimesta ennen sisällyttämistä. Koska paikallisesti edenneen tai metastaattisen PEComan hoitoon ei ole saatavilla aikaisempaa systeemistä hoitoa, nämä kasvaimet ovat kelvollisia MTT-hoitoon niiden edenneen tai metastaattisen sairauden ensilinjassa. IT-ryhmälle ei sallita aikaisempaa immunoterapiahoitoa.

I5. Potilas, jolla on mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti TT-skannauksella tai MRI:llä RECIST 1.1:n mukaisesti.

I6. Monitieteisen molekyylilautakunnan on täytynyt suositella jotakin tutkimuksessa saatavilla olevaa tutkimus-MTT:tä kasvaimen (tai veren patsopanibi-, olaparibi- ja immunoterapiakohorttien) molekyyliprofiloinnin jälkeen, joka on aiemmin määritetty biopsiasta tehdystä vauriosta ja/tai primitiivisestä kasvaimesta ja/tai nestebiopsia (patsopanibi-, olaparibi- ja immunoterapiakohorteille).

I7. Monitieteisen molekyylilautakunnan suosittelemaa MTT:tä kasvaimen tai veren molekyyliprofiilin tarkastelun jälkeen ei hyväksytä ja korvata Ranskassa samassa etiketissä olevaa potilasta vaivaavaa sairautta varten.

I8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2.

I9. Riittävä elinjärjestelmän toiminta seuraavien laboratoriovaatimusten perusteella arvioituna:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 x 109/l (patsopanibilla ja olaparibilla: ≥ 1,5 x 109/l)
• Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl. Verensiirtoa ei sallita 7 päivän sisällä seulontaarvioinnista. (Olaparibi: hemoglobiini ≥ 10 g/dl. Verensiirtoa ei sallita 28 päivän sisällä seulontaarvioinnista, eikä perifeerisen veren näytteessä ole myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) viittaavia piirteitä 28 päivän kuluessa)
• Patsopanibi: aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,2 x normaalin yläraja (ULN) ja protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,2 x ULN; Koehenkilöt, jotka saavat antikoagulanttihoitoa, ovat kelvollisia, jos heidän INR-arvonsa on vakaa ja halutun antikoagulaatiotason suositellulla alueella.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 x ULN ilman maksametastaaseja (≤ 5 x ULN potilailla, joilla on syöpään liittyvä maksa) ja kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. (patsopanibi: ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x ULN; samanaikainen bilirubiini- ja ASAT- tai ALAT-arvon nousu yli 1 x ULN:n potilaat, joilla on maksan aiheuttama syöpä) ja kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN).
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla tai ruokavalion modifikaatiolla munuaissairauden (MDRD) kaavalla yli 65-vuotiaille potilaille) (patsopanibi: kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 min; olaparibi: kreatiniinipuhdistuma ≥ 51 ml/min; IT: kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min
• Patsopanibi: virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde (UPC)
• Korjattu QT-väli (QTc) ≤ 450 ms (≤ 480 ms, jos suositeltu MTT:llä ei ole tunnettua vaikutusta QT-väliin) EKG-seulontaan 14 päivän sisällä ennen C1D1:tä (olaparibi: QTc < 470 ms kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin seulonta-EKG-jakso, 7 päivän sisällä ennen C1D1).

I10. Elinajanodote vähintään 4 kuukautta.

I11. Aiempaan syöpähoitoon liittyvien spesifisten toksisuuksien on täytynyt hävitä asteeseen ≤1 (määritetty NCI-CTCAE v4.03:ssa) lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja väsymystä. Asteen 2 neutropenia tai anemia hyväksytään.

I12. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä.

I13. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (jotka tulevat tutkimukseen vahvistetun kuukautiskierron jälkeen ja joiden raskaustesti on negatiivinen) ja lisääntymiskykyisten miesten tulee sopia, että he käyttävät kahta lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, mikäli he ovat seksuaalisesti aktiivisia, tutkimuksen aikana ja vähintään 8 viikkoa viimeisen hoidon jälkeen. (olaparibi: tutkimuksen aikana ja vähintään 1 kuukausi naisilla ja 3 kuukautta miehillä viimeisen hoidon jälkeen; IT: tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen). Vältä imettämistä (nilotinibikohortti: älä imetä vähintään kahteen viikkoon viimeisen nilotinibiannoksen jälkeen) ja munasolujen luovuttamisesta. Miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä hoidon aikana tai kolmeen kuukauteen hoidon jälkeen I14. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen asiaan liittyvistä seikoista ennen ilmoittautumista.

I15. Potilaan on kuuluttava Ranskan sosiaaliturvajärjestelmään.

I16. Suositeltu tutkimushoito on täytynyt hyväksyä ohjauskomitean lääkintähenkilöstöltä.

I17. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.

I18. Potilaan on täytettävä KAIKKI seuraavat ehdot (kriteerit koskevat vain Durvalumabi + Tremelimumabi -kohorttia):

• Primaarisen tuumorin esikäsittelynäyte (vain formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) salpa, jossa on riittävästi materiaalia) ja vähintään yksi biopsioitavissa oleva kasvainleesio hoidon aikana käytettävää biopsiaa varten,
• Paino > 50 kg,
• Potilas, joka on saanut korkeintaan 2 aiempaa hoitolinjaa C1D1-hetkellä metastasoituneen tai paikallisesti edenneen taudin vuoksi.

Poissulkemiskriteerit:

Tähän tutkimukseen kelpaavat potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

E1. Aikaisempi hoito pitkälle edenneessä tutkimushoidolla, joka inhiboi samoja kohdeproteiineja kuin tämä tutkimuksessa suositeltiin.

E2. Kaikki vasta-aiheet suositellun MTT:n saamiselle, mukaan lukien tunnettu tai epäilty yliherkkyys yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin vaikuttava aine, tai jollekin apuaineista.

E3. Nilotinibi, sorafenibi, patsopanibi, lapatinibi ja olaparibi: Potilas, jolla on hypokalemia (< normaalin alaraja) tai jolla on tiedossa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä (QT-ajan pidentyminen).

E4. Aiempi pahanlaatuisuus tai jokin muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain. Sopivia ovat henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain ja jotka ovat olleet taudista 5 vuoden ajan, tai henkilöt, joilla on ollut kokonaan resektoitu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai jotka on hoidettu onnistuneesti in situ -karsinoomana.

E5. Potilas, jolle on tehty suuri leikkaus tai trauma 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta. Potilaan on oltava toipunut kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista.

E6. Potilas, jolla on oireinen tai hallitsematon keskushermoston etäpesäke syöpään, ellei potilaalla ole vakaa neurologinen toiminta ilman merkkejä keskushermoston etenemisestä 12 viikon kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista eikä potilaalla ole hoitoa entsyymejä indusoivilla kouristuslääkkeillä tai steroideilla. Potilaat, joilla on primitiivinen keskushermoston kasvain, eivät ole kelvollisia IT-hoitoon ja jos jokin seuraavista ehdoista täyttyy:

• Kognitiivisten toimintojen muuttuminen, joka estää potilaan tutkimuksen ymmärtämisen ja potilaan itsensä antaman tietoisen suostumuksen.
• Tutkimushoitoa häiritsevien tukihoitojen tarve.

E7. Hoito jollakin seuraavista syövän vastaisista hoidoista ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta: sädehoito (olaparibi: 3 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan kumpi on pidempi), leikkaus tai kasvaimen embolisaatio 14 päivän sisällä ennen tutkimusta. ensimmäinen annos tutkimushoitoa TAI immunoterapiaa 28 päivän sisällä (paitsi IT: potilas, joka on jo hoidettu immunoterapialla, ei sisälly) TAI kemoterapia (olaparibi: 3 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi), biologinen hoito, tutkimushoitoa tai hormonihoitoa 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi). Palliatiivinen sädehoito on sallittu vain, jos säteilytetty kenttä ei sisällä kohdevaurioita.

E8. Minkä tahansa ei-onkologisen tutkimusaineen antaminen 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista.

E9. Suun kautta annettava hoito : Potilaita, joilla on jokin sairaus, joka heikentää heidän kykyään niellä ja säilyttää tabletteja ja jotka voivat vaikuttaa tutkimustuotteen imeytymiseen, ei suljeta pois.

E10. Patsopanibi: Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, jotka voivat lisätä maha-suolikanavan verenvuodon riskiä, ​​mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

• Aktiivinen peptinen haavasairaus
• Tunnettu intraluminaalinen metastaattinen vaurio(t), joihin liittyy verenvuotoriski
• Tulehduksellinen suolistosairaus tai muut maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy lisääntynyt perforaatioriski
• Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.

E11. Patsopanibi ja IT: Todisteet aktiivisesta verenvuodosta tai verenvuotodiateesista. E12. Patsopanibi: Tunnetut endobronkiaaliset leesiot ja/tai suuriin keuhkosuoniin tunkeutuvat leesiot, jotka lisäävät keuhkoverenvuodon riskiä.

• Leesioita, jotka tunkeutuvat suuriin keuhkosuoniin (viereinen kasvain ja verisuonet), ei oteta huomioon; Kuitenkin kasvaimen läsnäolo, joka koskettaa, mutta ei tunkeudu (rajaa) verisuonia, on hyväksyttävää.
• Suuret ulkonevat endobronkiaaliset vauriot pää- tai lobaarikeuhkoputkissa jätetään huomioimatta; kuitenkin endobronkiaaliset vauriot segmentoituneissa keuhkoputkissa ovat sallittuja.
• Vauriot, jotka tunkeutuvat laajalti pää- tai lobaarikeuhkoputkiin, eivät sisälly; pienet tunkeutumiset keuhkoputkien seinämään ovat kuitenkin sallittuja.

E13. Patsopanibi: Äskettäinen hemoptyysi.

E14. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus, joka voi vaarantaa potilaan kyvyn sietää tutkimushoitoa tai todennäköisesti häiritä tutkimusmenetelmiä tai -tuloksia. Näitä ehtoja ovat muun muassa:

• Aktiivinen kliinisesti vakava bakteeri- tai sieni-infektio
• Hallitsematon tai merkittävä sydänsairaus viimeisten 6 kuukauden aikana: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50%, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aktiivinen iskeeminen sydänsairaus, kammion rytmihäiriö, sydäninfarkti 1 vuoden sisällä, epästabiili angina pectoris, sydänleikkaus. (nilotinibia lukuun ottamatta kaikki potilaat, joilla on hallitsematon tai merkittävä sydänsairaus, suljetaan pois)
• Potilaat, joilla on aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus), keuhkoembolia tai hoitamaton syvä laskimotromboosi (DVT) viimeisen 6 kuukauden aikana, eivät ole kelvollisia patsopanibihoitoryhmään
• Huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti [patsopanibi: määritellään systoliseksi verenpaineeksi (SBP) ≥140 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) ≥ 90 mmHg]
• Vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta
• Aktiivinen maha-suolikanavan haavauma
• Akuutti tai krooninen hallitsematon maksasairaus tai vaikea munuaissairaus
• Hallitsematon diabetes
• Tiedossa on ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen virusinfektio (hepatiitti B -virus (HBV), hepatiitti C -virus (HCV)) tutkimukseen osallistumishetkellä ja/tai jotka vaativat viruslääkitystä, tai krooninen hepatiitti B tai C. C-hepatiitti-RNA:n toteaminen on suoritettava ennen kuin potilaat, joilla on aiemmin ollut HCV-infektio, otetaan mukaan: potilaat, joiden tulos on positiivinen, suljetaan pois.
• Elinsiirto tai immunosuppressiivista hoitoa saava potilas.

E15. Potilas, joka ei pysty tai ei halua lopettaa kiellettyjen lääkkeiden käyttöä vähintään 14 päivään tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tutkimuksen ajan.

E16. Raskaana olevat tai imettävät naiset. E17. Potilaat, joilla on mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimussuunnitelman noudattamista ja seuranta-aikataulua tai tutkimustulosten arviointia.

E18. Potilas, jota tällä hetkellä hoidetaan lääkkeillä, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeiden aineenvaihduntaa E19. Potilaat, jotka täyttävät vähintään yhden näistä kriteereistä, suljetaan pois. (erityisesti olaparibia)

• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
• Potilaat, joita pidettiin huonona lääketieteellisenä riskinä vakavien, hallitsemattomien kohtausten, hallitsemattomien lääketieteellisten häiriöiden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen sydäninfarkti, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä, laaja kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT).
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoran verensiirto ja kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolut ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä) eivät ole sallittuja.
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien tai kohtalaisten CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
• Tunnettujen vahvojen tai kohtalaisten CYP3A-induktorien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
• Potilaat, jotka ovat kelvollisia saamaan olaparibia (Lynparza®) sen hyväksytyssä käyttöaiheessa: monoterapia aikuispotilaiden ylläpitohoitoon, jolla on platinaherkkä uusiutunut BRCA-mutatoitunut (idulinja ja/tai somaattinen) korkea-asteinen seroottinen epiteelisyövä munasarja-, munanjohtime- tai primaarinen vatsakalvosyöpä. vaste platinapohjaiseen kemoterapiaan.
• Potilaat, joilla on seuraavat syövät: rinta- tai mahasyöpä tai munasarja- tai pienisoluinen keuhkosyöpä.
• Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä).

E20. IT: Potilaat, jotka täyttävät vähintään yhden näistä kriteereistä, suljetaan pois.

• Potilaat, joilla on keuhko- tai uroteelisyöpiä tai pään ja kaulan syöpää tai keskushermoston kasvaimia tai potilaat, jotka täyttävät edellytykset saada jotakin tutkimuksen tutkimushoitoa
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä Durvalumabi- tai Tremelimumabi-annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia.