Adaptação do Tratamento às Alterações Moleculares do Tumor para Pacientes com Tumores Sólidos Avançados: MyOwnSpecificTreatment (MOST plus)

Critério de inclusão:

I1. Paciente do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.

I2. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de tumor sólido metastático ou localmente avançado e irressecável de qualquer tipo, exceto para coorte de nilotinibe: apenas sinovite vilonodular pigmentada é elegível, não passível de tratamento curativo. Em relação aos tumores primitivos do sistema nervoso central (SNC), todos os tipos histológicos de tumores malignos (incluindo tumores parenquimatosos e meníngeos) são elegíveis (exceto IT).

I3. Progressão da doença documentada no momento da entrada no estudo.

I4. Pelo menos um regime de tratamento sistêmico anterior para doença localmente avançada ou metastática. Os pacientes candidatos a um regime de tratamento de segunda linha validado não são elegíveis para o estudo. Para pacientes com tumor primitivo do SNC, a ausência de outras opções terapêuticas deve ser validada pelo comitê de referência para a patologia do paciente antes da inclusão. Como não há nenhum regime de tratamento sistêmico prévio disponível para PEComa localmente avançado ou metastático, esses tumores são elegíveis para um tratamento MTT em primeira linha de sua doença avançada ou metastática. Nenhum tratamento prévio por imunoterapia é permitido para o grupo IT.

I5. Paciente com doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão na tomografia computadorizada ou ressonância magnética de acordo com RECIST 1.1.

I6. Um conselho molecular multidisciplinar deve ter recomendado um dos MTT investigacionais disponíveis no estudo após a revisão de um tumor (ou sangue para coortes de pazopanibe, olaparibe e imunoterapia) perfil molecular previamente estabelecido a partir de uma biópsia de lesão e/ou tumor primitivo e/ou de uma biópsia líquida, respectivamente (para coortes de pazopanib, olaparib e imunoterapia).

I7. O MTT recomendado pelo conselho molecular multidisciplinar após a revisão do perfil molecular do tumor ou do sangue não é aprovado e reembolsado na França pela doença que afeta o paciente no mesmo rótulo.

I8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.

I9. Funcionamento adequado do sistema de órgãos, conforme avaliado pelos seguintes requisitos laboratoriais mínimos:

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1 x 109/L (para pazopanibe e olaparibe: ≥ 1,5 x 109/L)
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL. A transfusão não é permitida dentro de 7 dias da avaliação de triagem. (Para olaparibe: Hemoglobina ≥ 10 g/dL. A transfusão não é permitida dentro de 28 dias após a avaliação de triagem, sem características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) no esfregaço de sangue periférico dentro de 28 dias)
• Para pazopanibe: tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,2x Limite superior do normal (LSN) e tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,2x LSN; Indivíduos recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação.
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3x LSN na ausência de metástases hepáticas (≤ 5x LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer) e bilirrubina total ≤ 1,5x LSN. (para pazopanibe: AST e ALT ≤ 2,5x LSN; elevações concomitantes de bilirrubina e AST ou ALT acima de 1x LSN não são permitidas; para olaparibe e IT: AST e ALT ≤ 2,5x LSN na ausência de metástases hepáticas (≤ 5x LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer) e bilirrubina total ≤ 1,5x LSN.).
• Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou fórmula de modificação da dieta na doença renal (MDRD) para pacientes com mais de 65 anos) (para pazopanibe: depuração de creatinina ≥ 30 mL/ min; para olaparibe: depuração de creatinina ≥ 51 mL/min; para IT: depuração de creatinina ≥ 40 mL/min)
• Para pazopanib: Razão de Proteína de Urina para Creatinina (UPC)
• Intervalo QT (QTc) corrigido ≤ 450 mseg (≤ 480 mseg se recomendado MTT não tem efeito conhecido no intervalo QT) no ECG de triagem, dentro de 14 dias antes de C1D1 (para olaparibe: QTc < 470 mseg em 2 ou mais pontos de tempo dentro de um período de 24 horas em triagem de ECG, dentro de 7 dias antes de C1D1).

I10. Expectativa de vida de pelo menos 4 meses.

I11. Toxicidades específicas relacionadas a qualquer terapia anticancerígena anterior devem ser resolvidas em grau ≤1 (definido pelo NCI-CTCAE v4.03), exceto alopecia, vitiligo e fadiga. Neutropenia ou anemia de grau 2 são aceitas.

I12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo realizado dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo. Um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico.

I13. Mulheres com potencial para engravidar (entrando no estudo após um período menstrual confirmado e com teste de gravidez negativo) e homens com potencial reprodutivo devem concordar, se sexualmente ativos, em usar dois métodos de contracepção clinicamente aceitáveis ​​durante o estudo e por pelo menos 8 semanas após a última ingestão do tratamento. (para olaparibe: durante o estudo e por pelo menos 1 mês para mulheres e 3 meses para homens após a última ingestão do tratamento; para IT: durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última ingestão do tratamento). Abster-se de amamentação (para coorte de nilotinibe: não amamentar por pelo menos duas semanas após a última dose de nilotinibe) e doação de óvulos. Homens não devem doar esperma durante ou por 3 meses após o tratamento I14. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.

I15. O paciente deve estar inscrito no sistema de segurança social francês.

I16. O tratamento do estudo recomendado deve ter sido aprovado pela equipe médica do Comitê Diretor.

I17. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.

I18. O paciente deve preencher TODAS as seguintes condições (critérios aplicáveis ​​apenas para coorte de Durvalumabe + Tremelimumabe):

• Disponibilidade de uma amostra pré-tratamento de tumor primário (somente bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) com material suficiente) e presença de pelo menos uma lesão tumoral passível de biópsia para biópsia durante o tratamento,
• Peso > 50 Kg,
• Paciente com um máximo de 2 linhas anteriores de tratamento no momento de C1D1 para metastático ou localmente avançado.

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

E1. Tratamento prévio em fase avançada com uma terapia experimental inibindo as mesmas proteínas-alvo que esta recomendada para o estudo.

E2. Qualquer contra-indicação para receber o MTT recomendado, incluindo hipersensibilidade conhecida ou suspeita a compostos de composição química ou biológica semelhante à substância ativa, ou a qualquer um dos excipientes.

E3. Para nilotinib, sorafenib, pazopanib, lapatinib e olaparib: Doentes com hipocaliemia (< Limite Inferior do Normal) ou história conhecida de síndrome do QT longo congénito (prolongamento do intervalo QT).

E4. Malignidade prévia ou presença de qualquer outra malignidade ativa. Indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por 5 anos, ou indivíduos com história de carcinoma cutâneo não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.

E5. Paciente que teve cirurgia de grande porte ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental. O paciente deve ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia importante.

E6. Paciente com envolvimento metastático do SNC sintomático ou descontrolado de seu câncer, a menos que o paciente tenha função neurológica estável sem evidência de progressão do SNC dentro de 12 semanas antes da entrada no estudo e não requeira tratamento com anticonvulsivantes ou esteróides indutores de enzimas. Pacientes com tumor primitivo do SNC não são elegíveis para IT e se uma das seguintes condições for atendida:

• Alteração das funções cognitivas que impeçam a compreensão do paciente sobre o estudo e a prestação de consentimento informado pelo próprio paciente.
• Necessidade de tratamento(s) de suporte que interfiram no tratamento do estudo.

E7. Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas antes da primeira dose do tratamento do estudo: radioterapia (para olaparibe: dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas de um medicamento, o que for mais longo), cirurgia ou embolização do tumor dentro de 14 dias antes a primeira dose do tratamento do estudo OU imunoterapia em 28 dias (exceto para IT: pacientes já tratados com imunoterapia são excluídos) OU quimioterapia (para olaparibe: dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas de um medicamento, o que for mais longo), terapia biológica, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo). A radioterapia paliativa é autorizada apenas se o campo irradiado não incluir lesões-alvo.

E8. Administração de qualquer agente experimental não oncológico dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.

E9. Para tratamento oral: Pacientes com qualquer condição que prejudique sua capacidade de engolir e reter comprimidos e que possam afetar a absorção do produto sob investigação são excluídos.

E10. Para pazopanibe: Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

• Úlcera péptica ativa
• Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
• Doença inflamatória intestinal ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

E11. Para pazopanibe e IT: evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica. E12. Para pazopanibe: Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões que infiltram os principais vasos pulmonares que aumentam o risco de hemorragia pulmonar.

• Lesões que infiltram grandes vasos pulmonares (tumor e vasos contíguos) são excluídas; no entanto, a presença de um tumor que toca, mas não infiltra (contígua) aos vasos é aceitável.
• Grandes lesões endobrônquicas salientes nos brônquios principais ou lobares são excluídas; entretanto, lesões endobrônquicas nos brônquios segmentados são permitidas.
• Lesões que infiltram extensamente os brônquios principais ou lobares são excluídas; no entanto, pequenas infiltrações na parede dos brônquios são permitidas.

E13. Para pazopanibe: Hemoptise recente.

E14. Qualquer doença médica clinicamente significativa e/ou não controlada que possa comprometer a capacidade do paciente de tolerar o tratamento do estudo ou provavelmente interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo. Estas condições incluem, mas não estão limitadas a:

• Infecção bacteriana ou fúngica clinicamente grave ativa
• História de doença cardíaca não controlada ou significativa nos últimos 6 meses: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca isquêmica ativa, arritmia ventricular, infarto do miocárdio em 1 ano, angina pectoris instável, cirurgia cardíaca. (exceto para nilotinibe, todos os pacientes com doença cardíaca não controlada ou significativa são excluídos)
• Pacientes com acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses não são elegíveis para o grupo de tratamento com pazopanibe
• Hipertensão mal controlada [para pazopanibe: definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg]
• Função pulmonar gravemente prejudicada
• Ulceração gastrointestinal ativa
• Doença hepática aguda ou crônica não controlada ou doença renal grave
• diabetes descontrolada
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção viral ativa (vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV)) no momento da entrada no estudo e/ou requerendo terapia antiviral, ou hepatite B crônica ou C. A detecção do RNA da hepatite C deve ser realizada antes da inclusão de pacientes com história de infecção pelo HCV: pacientes com resultado positivo são excluídos.
• Histórico de aloenxerto de órgão ou paciente em tratamento imunossupressor.

E15. Paciente incapaz ou sem vontade de interromper o uso de medicamentos proibidos por pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo.

E16. Mulheres grávidas ou amamentando. E17. Pacientes com qualquer condição médica, psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento ou avaliações dos resultados do estudo.

E18. Paciente atualmente em tratamento com medicamentos que podem interferir no metabolismo dos medicamentos em estudo E19. Os pacientes que preenchem pelo menos um desses critérios são excluídos. (específico para olaparibe)

• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a convulsões graves e descontroladas, distúrbio médico descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR).
• Não são permitidos transplante alogênico de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical e transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis).
• Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos ou inibidores moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• Uso concomitante de indutores CYP3A fortes ou moderados conhecidos. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Pacientes elegíveis para olaparibe (Lynparza®) em sua indicação aprovada: monoterapia para o tratamento de manutenção de pacientes adultos com câncer BRCA recidivante sensível à platina (germinal e/ou somático) de ovário epitelial seroso de alto grau, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário que estão em resposta à quimioterapia à base de platina.
• Pacientes com os seguintes tipos de câncer: câncer de mama, estômago, ovário ou pulmão de pequenas células.
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis).

E20. Para IT: Os pacientes que preenchem pelo menos um desses critérios são excluídos.

• Pacientes com câncer de pulmão ou urotelial ou de cabeça e pescoço ou tumores do SNC ou pacientes que preencham as condições para receber uma das terapias em investigação do estudo
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de Durvalumabe ou Tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente.