酮咯酸用于自体乳房重建术后的镇痛 (KANGAROO)

乳房切除术后通常要求进行乳房重建 (BR)，并且最近已采取措施确保患者普遍接受。 使用微血管手术技术从腹部转移自体组织提供了一种可靠的重建方法，患者满意度很高，并且经常进行。 然而，手术相对复杂且漫长；手术时间可超过 6 小时，住院时间为 5-9 天。 在每位患者的术后过程中，她必须在出院前达到某些里程碑。 已经表明，除了对游离皮瓣的生存能力进行必要的监测外，疼痛和患者的活动能力是出院的重要可修改障碍。

自体 BR 后的疼痛控制是多模式的，但主要依赖于阿片类药物。 麻醉剂提供有效的镇痛作用，但具有众所周知的副作用，包括嗜睡、恶心、呕吐、镇静、中枢神经系统和呼吸抑制。 这些潜在的副作用中的每一个都限制了患者在手术后的活动能力。 呼吸抑制尤其不利，因为这些患者经历了主要的腹部肌肉组织解剖，这也扰乱了他们的呼吸机制 10 。 这可能会产生限制患者活动并最终延迟出院的适得其反的效果。 在资源非常宝贵且成本不断攀升的医疗保健系统中，任何能够让患者早日安全出院的廉价干预措施都值得考虑。

游离皮瓣 BR 术后疼痛控制没有标准方法。 大多数协议都依赖于机构，并且可变地包含麻醉剂、非甾体抗炎药 (NSAID)、对乙酰氨基酚和其他药物。 此外，这些药物可通过口服、肌内或静脉内途径给药。 最近的研究调查了腹横肌平面阻滞作为镇痛辅助手段的使用，患者通常在术后早期接受患者自控镇痛 (PCA) 泵。

Ketorolac tromethamine 是一种 NSAID，经加拿大卫生部批准用于短期疼痛控制（Toradol，Hoffmann-La Roche Limited，7070 Mississauga Road Mississauga，Ontario）。 与最常用的非甾体抗炎药相比，酮咯酸可提供更好的镇痛效果，其效力可与吗啡相媲美。 然而，它不像麻醉剂那样具有嗜睡和呼吸抑制等列出的副作用。 外科医生在使用非甾体抗炎药时经常提到对术后出血的担忧，但最近的评论令人信服地证明了在整形手术中使用非甾体抗炎药的安全性。 之前的一项观察性研究也显示了酮咯酸的安全性，特别是在自体 BR 后。 手术后常规添加酮咯酸已被证明可以减少患者在其他手术领域（如骨科和妇科）的麻醉需求。

鉴于酮咯酸的上述优势，以及腹部游离皮瓣 BR 患者受麻醉副作用负面影响的特殊倾向，我们假设将酮咯酸添加到常规多模式术后镇痛方案中可将住院时间减少一天或更长时间.

本研究的比较对象是安慰剂。 随机分配到对照组和随机分配到干预组的患者将在术后接受标准护理，其中包括使用预定的对乙酰氨基酚和 pro re nata 口服和皮下注射氢吗啡酮来控制疼痛。 此外，对照患者将接受与研究药物酮咯酸相同时间安排的安慰剂。 这种选择的基本原理是限制潜在的偏倚来源，例如患者及其护理团队，并最大限度地提高主要结果和患者完成的问卷的准确性，这些问卷将作为次要结果。 其他作者之前在他们的研究设计中成功地使用了酮咯酸的安慰剂。

我们机构的大多数外科医生目前在他们的术后疼痛控制方案中不使用酮咯酸。 因此，与拒绝参与和接受常规护理的患者相比，考虑参与并可能被随机分配到对照组的患者存在临床平衡。

本研究将以单中心为中心，在加拿大新斯科舍省进行。 哈利法克斯医院是一家 III 级创伤中心，拥有多名经过委员会认证的整形外科医生，他们接受过额外的显微外科培训。

参与者将根据要求从研究中移除。 她到那时为止的数据将用于统计分析，但她将不再接受干预。 如果参与者出现任何药物超敏反应，就会对干预剂量进行修改。 此外，归因于酮咯酸的任何重大危害将促使干预终止。

每位患者将接受单侧或双侧腹部游离皮瓣采集、显微外科吻合和皮瓣插入。 随机化后，研究药物将被送到主手术室，并附在患者的病历上。 在手术结束时，每位患者将接受第一剂研究药物。 其内容将取决于患者的随机分组。 如果随机分配到酮咯酸干预组，IV 迷你袋将包含 30 mg 酮咯酸氨基丁三醇，或者如果在对照组中，它将是假生理盐水 IV 迷你袋。 然后，他们将继续每 6 小时接受一次指定的药物，持续 72 小时。 患者在术后早期都接受护理人员的1：1护理，他们的护士将管理手术病房的所有药物。

所有入组的患者都将在术后接受常规护理。 除了通常的皮瓣监测、患者生命体征监测、动员进展、引流管理以及为这些患者提供的其他护理外，研究药物还将使用。 患者还将在术后订购相同背景的止痛药和止吐药，这些药物包含在哈利法克斯医务室针对该特定手术预先打印的标准化订购单上。

在对 BR 进行初步咨询后，将首先向潜在参与者介绍该研究。 如果患者同意基于腹部的显微外科 BR，则将对研究进行审查，留出时间提出任何问题，并讨论风险和益处。 患者将带着一个研究包回家，其中包括研究同意书和协议的副本。 该研究将在术前预约时再次审查，以便有时间提出任何后续问题。 这是一次例行预约，旨在了解有关手术的标记和患者问题，如果患者希望在任一时间点（初次会诊或术前预约）参与，则她将正式参加研究。 手术后，每位患者将继续积极参与研究，直到她出院。 不会为研究目的安排或记录后续预约或数据（尽管将照常对这些患者及其各自的外科医生进行后续随访）。 因此，每位患者的总入组时间将从手术前的预约到她出院。

在手术期间，将使用计算机生成的算法将患者以 1:1 的比例随机分配到干预组或对照组。 随机化将根据重建的偏侧性进行分层（即 双侧或单侧），因为这可能会影响参与者的疼痛程度。 随机化将由医院药房部门的第三方服务管理和维护，该第三方服务未以其他方式参与研究。 分配方法不会透露给研究调查人员。 随机化后，研究药物将被送往主手术室，并在手术结束时给予。 干预和控制药物将具有相同的储存和不透明性，以防止被患者或护理提供者识别。 然后，根据第三方药房服务的交付，患者将根据随机化结果服用相同的药物。

将在药房部门内进行随机化，将患者分为干预组或对照组。 将干预和对照静脉注射药物制备在具有相同体积和不透明度的液体的相同样式的IV迷你袋中。 流体将具有相似的粘度。 一旦确认外观和特征相似，将根据时间点将准备好的药物按要求送往手术室或病房。

在进行这项研究期间，所有涉及的试验参与者、临床医生、数据收集者、事件裁决者和数据分析员都将不知道患者的分组情况。 所有研究药物将由第三方存储在医院药房部门。 随机化后，药房将分发治疗药物，然后由护理人员管理。 第三方服务将维护将患者唯一标识符链接到她的研究组的记录。 将进行事后分析，以评估工作人员是否可以识别干预措施和安慰剂。

伤害将被分类为轻微或重大。 轻微危害将包括手术部位感染和药物专论中先前临床试验中列出的那些，即：

常见临床试验药物不良反应（>1%）：消化不良、腹痛、恶心、便秘、腹泻、胃肠胀气、胃肠道胀满、消化性溃疡、头痛、头晕、嗜睡、水肿

较不常见的临床试验药物不良反应（≤ 1%）： 勃起、口腔炎、呕吐、厌食、十二指肠溃疡、胃炎、食欲增加、黑便、口腔溃疡、直肠出血、口痛、异常梦境、焦虑、抑郁、口干、失眠、神经过敏、感觉异常、耳鸣、味觉异常、视力异常、视力模糊、耳聋、流泪障碍、体重增加、碱性磷酸酶升高、BUN升高、口渴、全身性水肿、高尿酸血症、瘙痒、皮疹、烧灼感、乏力、疼痛、背痛、面部水肿、疝气、关节痛、肌痛、关节障碍、胸痛、胸骨后痛、偏头痛、呼吸困难、哮喘、鼻衄、血尿、尿频、少尿、多尿、贫血、紫癜

预计不会造成重大伤害。 主要危害将包括但不限于（* 表示可能与药物专论中的口服酮咯酸相关，<1%）：

需要在主手术室重新探查的手术部位出血 胃肠道出血* 肺栓塞 死亡

护理提供者在研究登记期间发现的任何伤害都将传达给主要研究者和副研究者。 轻微伤害将在 5 天内传达。 任何重大伤害都将在 24 小时内传达给研究伦理委员会。 并发症将以标准方式进行医学管理，该研究与患者护理无关。 如上所述，患者的护理提供者将随时可以进行紧急揭盲。