Ketorolac zur Analgesie nach autologer Brustrekonstruktion (KANGAROO)

Eine Brustrekonstruktion (BR) wird häufig nach einer Mastektomie angefordert, und es wurden kürzlich Maßnahmen ergriffen, um sicherzustellen, dass der Zugang für Patienten universell ist. Der Transfer von Eigengewebe aus dem Abdomen mittels mikrovaskulärer Operationstechniken stellt eine zuverlässige Rekonstruktionsmethode mit hoher Patientenzufriedenheit dar und wird routinemäßig durchgeführt. Die Operation ist jedoch relativ komplex und langwierig; Die Operationszeiten können sechs Stunden überschreiten und der Krankenhausaufenthalt beträgt 5-9 Tage. Während des postoperativen Verlaufs jeder Patientin muss sie bestimmte Meilensteine ​​vor der Entlassung erfüllen. Es hat sich gezeigt, dass neben der notwendigen Überwachung der Lebensfähigkeit des freien Lappens Schmerzen und die Mobilisierungsfähigkeit eines Patienten wichtige modifizierbare Barrieren für die Entlassung sind.

Die Schmerzkontrolle nach autologer BR ist multimodal, stützt sich aber überwiegend auf Opioide. Betäubungsmittel bieten eine wirksame Analgesie, haben aber ein bekanntes Nebenwirkungsprofil, das Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Sedierung, Zentralnervensystem und Atemdepression umfasst. Jede dieser potenziellen Nebenwirkungen schränkt die Mobilität des Patienten nach der Operation ein. Eine Atemdepression ist besonders nachteilig, da diese Patienten sich einer größeren Dissektion der Bauchmuskulatur unterzogen haben, die auch ihre Atemmechanik stört 10 . Dies kann den kontraproduktiven Effekt haben, die Patientenmobilisierung einzuschränken und letztendlich die Entlassung zu verzögern. In einem Gesundheitssystem, in dem Ressourcen knapp sind und die Kosten steigen, ist jede kostengünstige Intervention, die eine frühere und sichere Entlassung ermöglicht, erwägenswert.

Es gibt keinen Standardansatz zur postoperativen Schmerzkontrolle bei BR mit freiem Lappen. Die meisten Protokolle sind einrichtungsabhängig und beinhalten variabel Betäubungsmittel, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Paracetamol und andere Wirkstoffe. Darüber hinaus werden diese Medikamente oral, intramuskulär oder intravenös verabreicht. Jüngste Studien haben die Verwendung von Transversus-Abdominis-Plane-Blöcken als analgetische Ergänzung untersucht, und Patienten werden in der frühen postoperativen Phase häufig mit patientengesteuerten Analgesiepumpen (PCA) versorgt.

Ketorolac-Tromethamin ist ein NSAID, das von Health Canada zur kurzfristigen Schmerzkontrolle zugelassen ist (Toradol, Hoffmann-La Roche Limited, 7070 Mississauga Road Mississauga, Ontario). Ketorolac bietet eine bessere Schmerzkontrolle als die am häufigsten verwendeten NSAIDs, und seine Wirksamkeit ist mit der von Morphin vergleichbar. Es hat jedoch nicht die gleichen aufgeführten Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit und Atemdepression wie Betäubungsmittel. Chirurgen äußern häufig Bedenken hinsichtlich postoperativer Blutungen bei der Verwendung von NSAIDs, neuere Übersichtsarbeiten haben jedoch überzeugend die Sicherheit der Verwendung von NSAIDs in der plastischen Chirurgie gezeigt. Eine frühere Beobachtungsstudie hat auch die Sicherheit von Ketorolac gezeigt, insbesondere nach autologer BR. Es hat sich gezeigt, dass die routinemäßige Zugabe von Ketorolac nach einer Operation den Narkosebedarf der Patienten in anderen Bereichen der Chirurgie, wie Orthopädie und Gynäkologie, reduziert.

In Anbetracht der oben erwähnten Vorteile von Ketorolac und der besonderen Neigung von BR-Patienten mit abdomineller freier Klappe, durch narkotische Nebenwirkungen negativ beeinflusst zu werden, nehmen wir an, dass die Zugabe von Ketorolac zu einem routinemäßigen multimodalen postoperativen Analgesieschema den Krankenhausaufenthalt um einen Tag oder mehr verkürzen wird .

Das Vergleichspräparat für diese Studie wird ein Placebo sein. Patienten, die sowohl in die Kontrollgruppe als auch in die Interventionsgruppe randomisiert wurden, erhalten postoperativ eine Standardbehandlung, die eine Schmerzkontrolle mit geplantem Paracetamol und pro re nata oralem und subkutanem Hydromorphon umfasst. Darüber hinaus erhalten Kontrollpatienten ein Placebo mit dem gleichen Schema wie das Studienmedikament Ketorolac. Der Grund für diese Wahl besteht darin, potenzielle Verzerrungsquellen, wie z. B. die Patientin und ihr Pflegeteam, einzuschränken und die Genauigkeit des primären Ergebnisses und der vom Patienten ausgefüllten Fragebögen zu maximieren, die als sekundäres Ergebnis dienen. Andere Autoren haben zuvor erfolgreich Placebos für Ketorolac in ihrem Studiendesign verwendet.

Die Mehrheit der Chirurgen an unserer Einrichtung verwendet Ketorolac derzeit nicht in ihrem postoperativen Schmerzkontrollschema. Daher besteht ein klinisches Gleichgewicht für Patienten, die eine Teilnahme in Betracht ziehen und möglicherweise in die Kontrollgruppe randomisiert werden, im Vergleich zu einer abnehmenden Teilnahme und einer üblichen Versorgung.

Diese Studie wird monozentrisch sein und in Nova Scotia, Kanada, durchgeführt. Die Halifax Infirmary ist ein Traumazentrum der Stufe III mit mehrfach zertifizierten plastischen Chirurgen, die eine Zusatzausbildung in Mikrochirurgie absolviert haben.

Die Teilnehmer werden auf Anfrage aus der Studie entfernt. Ihre Daten bis zu diesem Zeitpunkt werden für die statistische Analyse verwendet, sie würde jedoch nicht mehr die Intervention erhalten. Änderungen der Interventionsdosierung würden auftreten, wenn ein Teilnehmer eine Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktion entwickelt. Darüber hinaus führt jeder größere Schaden, der Ketorolac zugeschrieben wird, zu einer Beendigung der Intervention.

Jeder Patient wird einer uni- oder bilateralen freien Lappenentnahme auf Bauchbasis, mikrochirurgischen Anastomosen und einem Lappeneinsatz unterzogen. Nach der Randomisierung wird das Studienmedikament in den Hauptoperationssaal geschickt und der Krankenakte des Patienten beigefügt. Am Ende der Operation wird jedem Patienten seine erste Dosis des Studienmedikaments verabreicht. Sein Inhalt hängt von der randomisierten Gruppe des Patienten ab. Bei Randomisierung in die Ketorolac-Interventionsgruppe enthält der i.v.-Minibeutel 30 mg Ketorolac-Trometamin, oder in der Kontrollgruppe ein i.v.-Schein-Minibeutel mit normaler Kochsalzlösung. Sie erhalten dann weiterhin alle 6 Stunden für 72 Stunden ihr zugewiesenes Medikament. Alle Patienten werden in der frühen postoperativen Phase 1:1 vom Pflegepersonal betreut, und ihre Pflegekraft verabreicht alle Medikamente, die auf der chirurgischen Station verabreicht werden.

Alle Patienten, die sich angemeldet haben, erhalten die übliche Versorgung für die postoperative Phase. Das Studienmedikament wird zusätzlich zur üblichen Lappenüberwachung, Überwachung der Vitalfunktionen des Patienten, Fortschreiten der Mobilisierung, Drainagemanagement sowie der sonstigen Versorgung dieser Patienten durchgeführt. Den Patienten werden postoperativ auch die gleichen analgetischen und antiemetischen Medikamente verschrieben, die auf einem standardisierten vorgedruckten Bestellformular in der Halifax-Krankenstation für diese spezielle Operation enthalten sind.

Potenzielle Teilnehmer werden zunächst nach ihrer Erstberatung für BR in die Studie eingeführt. Wenn der Patient einer abdominal basierten mikrochirurgischen BR zustimmt, wird die Studie überprüft, wobei Zeit für Fragen bleibt und die Risiken und Vorteile besprochen werden können. Der Patient wird mit einem Studienpaket nach Hause geschickt, das eine Kopie der Studieneinverständniserklärung und des Protokolls enthält. Die Studie wird bei einem präoperativen Termin erneut überprüft, sodass genügend Zeit bleibt, um weitere Fragen zu stellen. Dies ist ein routinemäßiger Termin, der für Markierungen und Patientenfragen zur Operation vorgesehen ist, und die Patientin wird offiziell in die Studie aufgenommen, wenn sie zu einem der beiden Zeitpunkte – der Erstkonsultation oder dem präoperativen Termin – teilnehmen möchte. Nach der Operation bleibt jede Patientin bis zu ihrer Entlassung aus dem Krankenhaus in der Studie aktiv. Für die Zwecke der Studie werden keine Nachsorgetermine oder Daten geplant oder aufgezeichnet (obwohl die Nachsorge bei diesen Patienten und ihrem jeweiligen Chirurgen wie üblich erfolgt). Daher erstreckt sich die gesamte Aufnahmezeit für jede Patientin vom Termin unmittelbar vor der Operation bis zu ihrer Entlassung aus dem Krankenhaus.

Ein computergenerierter Algorithmus wird verwendet, um Patienten während der Operation in einer 1:1-Zuteilung in die Interventions- oder Kontrollgruppe zu randomisieren. Die Randomisierung wird nach Lateralität der Rekonstruktion geschichtet (d. h. bi- oder unilateral), da dies die Schmerzintensität der Teilnehmer beeinflussen könnte. Die Randomisierung wird von einem Drittanbieter in der Apothekenabteilung des Krankenhauses verwaltet und gepflegt, der ansonsten nicht an der Studie beteiligt ist. Zuordnungsmethoden werden den Prüfärzten nicht offengelegt. Nach der Randomisierung wird das Studienmedikament in den Hauptoperationssaal geschickt und am Ende der Operation verabreicht. Sowohl das Interventions- als auch das Kontrollarzneimittel haben die gleiche Lagerung und Opazität, um eine Identifizierung durch den Patienten oder Pflegepersonal zu verhindern. Von dort wird dem Patienten dann das gleiche Medikament gemäß dem Randomisierungsergebnis verabreicht, basierend auf der Lieferung durch den Drittanbieter-Apothekendienst.

Die Randomisierung wird innerhalb der Apothekenabteilung durchgeführt, wobei die Patienten entweder der Interventions- oder der Kontrollgruppe zugeordnet werden. Die intravenösen Interventions- und Kontrollmedikamente werden in demselben IV-Minibeutel mit demselben Volumen und derselben Opazität der Flüssigkeit zubereitet. Die Flüssigkeiten haben eine ähnliche Viskosität. Sobald ähnliche Erscheinungen und Merkmale bestätigt sind, wird das vorbereitete Medikament je nach Zeitpunkt je nach Bedarf in den Operationssaal oder auf die Station geschickt.

Während der Durchführung dieser Studie werden alle beteiligten Studienteilnehmer, Kliniker, Datensammler, Veranstaltungsjuroren und Datenanalysten gegenüber der Gruppierung von Patienten verblindet. Alle Studienmedikamente werden von einem Dritten in der Krankenhausapotheke gelagert. Nach der Randomisierung werden die Behandlungsmedikamente von der Apotheke ausgegeben und dann vom Pflegepersonal verabreicht. Der Drittanbieter verwaltet Aufzeichnungen, die eine eindeutige Patientenkennung mit ihrer Studiengruppe verknüpfen. Es wird eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, um zu beurteilen, ob sich das Personal zwischen der Intervention und dem Placebo identifizieren kann.

Schäden werden entweder als geringfügig oder als schwerwiegend eingestuft. Zu den geringfügigen Schäden gehören Infektionen an der Operationsstelle und solche, die aus früheren klinischen Studien in der Arzneimittelmonographie aufgeführt sind, nämlich:

Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien (> 1 %): Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Völlegefühl im Magen-Darm-Trakt, Magengeschwüre, Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz, Ödeme

Weniger häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien (≤ 1 %): Aufstoßen, Stomatitis, Erbrechen, Anorexie, Zwölffingerdarmgeschwür, Gastritis, gesteigerter Appetit, Meläna, Geschwüre im Mund, rektale Blutungen, entzündeter Mund, abnorme Träume, Angstzustände, Depression, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Tinnitus, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Taubheit, Tränenflussstörung, Gewichtszunahme, Anstieg der alkalischen Phosphatase, BUN erhöht, übermäßiger Durst, allgemeines Ödem, Hyperurikämie, Juckreiz, Hautausschlag, brennendes Gefühl, Asthenie, Schmerzen , Rückenschmerzen, Gesichtsödeme, Hernie, Arthralgie, Myalgie, Gelenkerkrankung, Brustschmerzen, substernale Brustschmerzen, Migräne, Dyspnoe, Asthma, Epistaxis, Hämaturie, erhöhte Harnfrequenz, Oligurie, Polyurie, Anämie, Purpura

Größere Schäden sind nicht zu erwarten. Zu den schwerwiegenden Schäden gehören, sind aber nicht beschränkt auf (* weist auf eine mögliche Assoziation mit oralem Ketorolac aus der Arzneimittelmonographie hin, <1 %):

Blutung an der Operationsstelle, die eine erneute Untersuchung im Hauptoperationssaal erfordert Gastrointestinale Blutung* Lungenembolie Tod

Jeglicher Schaden, der von den Leistungserbringern während der Aufnahme in die Studie festgestellt wurde, wird den Haupt- und Unterprüfärzten mitgeteilt. Geringfügige Schäden werden innerhalb von 5 Tagen mitgeteilt. Jeder größere Schaden wird dem Forschungsethikausschuss innerhalb von 24 Stunden mitgeteilt. Komplikationen werden medizinisch standardmäßig behandelt, und die Forschung hat keinen Einfluss auf die Patientenversorgung. Die Entblindung im Notfall steht den Leistungserbringern der Patienten wie oben jederzeit zur Verfügung.