Ketorolac voor analgesie na autologe borstreconstructie (KANGAROO)

Borstreconstructie (BR) wordt vaak aangevraagd na borstamputatie en er zijn onlangs maatregelen genomen om ervoor te zorgen dat patiënten overal toegang toe hebben. Het overbrengen van autoloog weefsel uit de buik met behulp van microvasculaire chirurgische technieken biedt een betrouwbare reconstructiemethode met een hoge patiënttevredenheid en wordt routinematig uitgevoerd. De operatie is echter relatief complex en langdurig; operatietijden kunnen meer dan zes uur bedragen en het ziekenhuisverblijf varieert van 5-9 dagen. Tijdens het postoperatieve verloop van elke patiënt moet ze bepaalde mijlpalen halen voordat ze wordt ontslagen. Het is aangetoond dat naast de noodzakelijke bewaking van de levensvatbaarheid van de vrije flap, pijn en het vermogen van een patiënt om te mobiliseren belangrijke beïnvloedbare barrières zijn voor ontslag.

Pijnbestrijding na autologe BR is multimodaal, maar berust voornamelijk op opioïden. Narcotica bieden effectieve analgesie, maar hebben een bekend bijwerkingenprofiel, waaronder slaperigheid, misselijkheid, braken, sedatie, centraal zenuwstelsel en ademhalingsdepressie. Elk van deze mogelijke nadelige effecten beperkt de mobiliteit van patiënten na de operatie. Ademhalingsdepressie is bijzonder nadelig, aangezien deze patiënten een grote buikmusculatuurdissectie hebben ondergaan die ook hun ademhalingsmechanisme verstoort 10 . Dit kan het contraproductieve effect hebben dat het de mobilisatie van de patiënt beperkt en uiteindelijk het ontslag vertraagt. In een gezondheidszorgsysteem waar middelen duur zijn en de kosten stijgen, is elke goedkope interventie die een eerder en veilig ontslag mogelijk maakt, het overwegen waard.

Er bestaat geen standaardbenadering voor postoperatieve pijnbestrijding bij BR met vrije flap. De meeste protocollen zijn instellingsafhankelijk en bevatten variabel narcotica, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), paracetamol en andere middelen. Bovendien worden deze medicijnen oraal, intramusculair of intraveneus toegediend. Recente studies hebben het gebruik van transversus abdominis-blokkades als analgetisch hulpmiddel onderzocht, en patiënten krijgen in de vroege postoperatieve periode vaak patiëntgecontroleerde analgesiepompen (PCA).

Ketorolac tromethamine is een NSAID, die is goedgekeurd door Health Canada voor pijnbestrijding op korte termijn (Toradol, Hoffmann-La Roche Limited, 7070 Mississauga Road Mississauga, Ontario). Ketorolac zorgt voor een betere pijnbestrijding dan de meest gebruikte NSAID's en de potentie is vergelijkbaar met die van morfine. Het heeft echter niet dezelfde vermelde bijwerkingen van slaperigheid en ademhalingsdepressie als narcotica. Chirurgen uiten vaak hun bezorgdheid over postoperatieve bloedingen bij het gebruik van NSAID's, maar recente beoordelingen hebben de veiligheid van het gebruik van NSAID's bij plastische chirurgie overtuigend aangetoond. Een eerdere observationele studie heeft ook de veiligheid van ketorolac aangetoond, specifiek na autologe BR. Het is aangetoond dat de routinematige toevoeging van ketorolac na een operatie de narcotische behoefte van patiënten op andere gebieden van chirurgie, zoals orthopedie en gynaecologie, vermindert.

Gezien de bovengenoemde voordelen van ketorolac en de specifieke neiging van BR-patiënten met vrije flap op de buik om negatief te worden beïnvloed door narcotische bijwerkingen, veronderstellen we dat de toevoeging van ketorolac aan een routinematig multimodaal postoperatief analgesieregime het ziekenhuisverblijf met een dag of langer zal verminderen. .

De comparator voor deze studie zal een placebo zijn. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar zowel de controlegroep als de patiënten die naar de interventiegroep zijn gerandomiseerd, krijgen postoperatief standaardzorg, waaronder pijnbestrijding met geplande paracetamol en pro-renata orale en subcutane hydromorfon. Bovendien zullen controlepatiënten een placebo krijgen met dezelfde planning als het onderzoeksgeneesmiddel, ketorolac. De grondgedachte voor deze keuze is het beperken van mogelijke bronnen van vooringenomenheid, zoals de patiënt en haar zorgteam, en het maximaliseren van de nauwkeurigheid van de primaire uitkomst en de door de patiënt ingevulde vragenlijsten die als secundaire uitkomst zullen dienen. Andere auteurs hebben eerder met succes placebo's voor ketorolac gebruikt in hun onderzoeksopzet.

De meerderheid van de chirurgen in onze instelling gebruikt momenteel geen ketorolac in hun postoperatieve pijnbestrijdingsregime. Er bestaat dus klinische evenwichtigheid voor patiënten die overwegen om deel te nemen en mogelijk worden gerandomiseerd in de controlegroep, in vergelijking met afnemende deelname en het ontvangen van gebruikelijke zorg.

Deze studie zal single-centered zijn en worden uitgevoerd in Nova Scotia, Canada. De Halifax Infirmary is een traumacentrum van niveau III met meerdere board-gecertificeerde plastisch chirurgen die een extra opleiding in microchirurgie hebben gevolgd.

Op verzoek worden deelnemers uit het onderzoek verwijderd. Haar gegevens tot dat moment zullen worden gebruikt voor statistische analyse, maar ze zou de interventie niet langer ontvangen. Wijzigingen in de interventiedosering zouden optreden als een deelnemer een overgevoeligheidsreactie op het geneesmiddel ontwikkelt. Bovendien zal elke grote schade die wordt toegeschreven aan ketorolac aanleiding geven tot beëindiging van de interventie.

Elke patiënt ondergaat een uni- of bilaterale abdominale vrije flapoogst, microchirurgische anastomosen en flapinzet. Na randomisatie wordt het onderzoeksgeneesmiddel naar de hoofdoperatiekamer gestuurd en aan de medische kaart van de patiënt gehecht. Aan het einde van de operatie krijgt elke patiënt zijn eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel toegediend. De inhoud ervan zal afhangen van de gerandomiseerde groep van de patiënt. Indien gerandomiseerd naar de ketorolac-interventiegroep, zal de IV-minibag 30 mg ketorolac-tromethamine bevatten, of in de controlegroep zal het een schijn-normale zoutoplossing IV-minibag zijn. Daarna zullen ze hun toegewezen medicijn gedurende 72 uur elke 6 uur blijven ontvangen. Patiënten krijgen allemaal één-op-één-zorg van verplegend personeel in de vroege postoperatieve periode, en hun verpleegkundige zal alle medicijnen toedienen die op de chirurgische afdeling worden gegeven.

Alle patiënten die zich hebben aangemeld, krijgen de gebruikelijke zorg voor de postoperatieve periode. Het onderzoeksgeneesmiddel zal een aanvulling zijn op de gebruikelijke flapmonitoring, monitoring van de vitale functies van de patiënt, progressie van mobilisatie, drainagebeheer, samen met de andere zorg die aan deze patiënten wordt geboden. Patiënten zullen ook postoperatief dezelfde pijnstillende en anti-emetische medicijnen krijgen die voor deze specifieke operatie zijn opgenomen op een gestandaardiseerd voorgedrukt bestelformulier bij de Halifax Infirmary.

Potentiële deelnemers maken eerst kennis met het onderzoek na hun eerste consult voor BR. Als de patiënt instemt met abdominaal gebaseerde microchirurgische BR, zal het onderzoek worden beoordeeld, zodat er tijd is voor het stellen van eventuele vragen en het bespreken van de risico's en voordelen. De patiënt wordt naar huis gestuurd met een studiepakket dat een kopie van het toestemmingsformulier voor de studie en het protocol bevat. De studie zal opnieuw worden beoordeeld tijdens een preoperatieve afspraak, zodat er tijd is voor eventuele vervolgvragen. Dit is een routineafspraak bedoeld voor markeringen en vragen van patiënten over chirurgie, en de patiënt wordt officieel ingeschreven in het onderzoek als ze op een van de tijdstippen wil deelnemen - het eerste consult of de preoperatieve afspraak. Na de operatie blijft elke patiënt actief in het onderzoek tot haar ontslag uit het ziekenhuis. Er zullen geen vervolgafspraken of gegevens worden gepland of geregistreerd voor de doeleinden van de studie (hoewel de follow-up zoals gewoonlijk zal plaatsvinden bij deze patiënten en hun respectieve chirurg). Daarom zal de totale inschrijvingstijd voor elke patiënt zijn vanaf de afspraak vlak voor de operatie tot haar ontslag uit het ziekenhuis.

Een door de computer gegenereerd algoritme zal worden gebruikt om patiënten tijdens de operatie in een 1:1 toewijzing in de interventie- of controlegroep te verdelen. Randomisatie zal worden gestratificeerd door lateraliteit van de reconstructie (d.w.z. bi- of unilateraal) omdat dit de pijnniveaus van de deelnemer kan beïnvloeden. De randomisatie zal worden beheerd en onderhouden door een externe dienst, die niet anderszins betrokken is bij de studie, op de afdeling ziekenhuisapotheek. Toewijzingsmethoden worden niet bekendgemaakt aan onderzoeksonderzoekers. Na randomisatie wordt het onderzoeksgeneesmiddel naar de hoofdoperatiekamer gestuurd en aan het einde van de operatie gegeven. Zowel het interventie- als het controlemedicijn zullen dezelfde opslagcapaciteit en ondoorzichtigheid hebben om identificatie door de patiënt of zorgverleners te voorkomen. Van daaruit krijgt de patiënt hetzelfde medicijn toegediend volgens het randomisatieresultaat, op basis van levering door de externe apotheek.

Randomisatie zal worden uitgevoerd binnen de apotheekafdeling waarbij patiënten in de interventie- of controlegroep worden geplaatst. De intraveneuze geneesmiddelen voor interventie en controle worden bereid in dezelfde stijl IV-minibag met hetzelfde volume en dezelfde ondoorzichtigheid van de vloeistof. De vloeistoffen zullen een vergelijkbare viscositeit hebben. Zodra vergelijkbare verschijningen en kenmerken zijn bevestigd, wordt het bereide medicijn naar de operatiekamer of de afdeling gestuurd, afhankelijk van het tijdstip.

Tijdens de uitvoering van deze studie zullen alle betrokken proefdeelnemers, clinici, gegevensverzamelaars, juryleden en gegevensanalisten blind zijn voor de groepering van patiënten. Alle studiemedicatie wordt door een derde partij op de afdeling ziekenhuisapotheek bewaard. Na randomisatie worden de geneesmiddelen voor de behandeling verstrekt door de apotheek en vervolgens toegediend door verplegend personeel. De externe dienst houdt gegevens bij die een unieke identificatiecode van een patiënt koppelen aan haar studiegroep. Er zal een post-hocanalyse worden uitgevoerd om te beoordelen of het personeel kan identificeren tussen de interventie en de placebo.

Schade wordt geclassificeerd als klein of groot. Kleine schade omvat infectie op de operatieplaats en die vermeld in eerdere klinische onderzoeken op de geneesmiddelenmonografie, namelijk:

Vaak voorkomende bijwerkingen van klinische onderzoeken (> 1%): dyspepsie, buikpijn, misselijkheid, obstipatie, diarree, winderigheid, gastro-intestinale volheid, maagzweren, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, oedeem

Minder vaak voorkomende bijwerkingen van klinische onderzoeken (≤ 1%): oprispingen, stomatitis, braken, anorexia, zweren in de twaalfvingerige darm, gastritis, verhoogde eetlust, melena, mondzweren, rectale bloedingen, pijnlijke mond, abnormale dromen, angst, depressie, droge mond, slapeloosheid, nervositeit, paresthesie, oorsuizen, perversie van de smaak, abnormaal zicht, wazig zien, doofheid, traanstoornis, gewichtstoename, verhoging van alkalische fosfatase, verhoogde BUN, overmatige dorst, gegeneraliseerd oedeem, hyperurikemie, pruritus, huiduitslag, branderig gevoel, asthenie, pijn , rugpijn, gezichtsoedeem, hernia, artralgie, myalgie, gewrichtsaandoening, pijn op de borst, substernale pijn op de borst, migraine, kortademigheid, astma, epistaxis, hematurie, vaker urineren, oligurie, polyurie, bloedarmoede, purpura

Er worden geen grote schades verwacht. Grote schade omvat, maar is niet beperkt tot (* geeft mogelijk verband aan met oraal ketorolac uit geneesmiddelenmonografie, <1%):

Bloeding op de operatieplaats die opnieuw onderzoek in de hoofdoperatiekamer vereist Gastro-intestinale bloeding* Longembolie Overlijden

Eventuele schade die door zorgverleners tijdens de inschrijving voor het onderzoek wordt vastgesteld, zal aan de hoofd- en subonderzoekers worden meegedeeld. Kleine beschadigingen worden binnen 5 dagen gemeld. Elke grote schade wordt binnen 24 uur aan de onderzoeksethische commissie gemeld. Complicaties zullen medisch op standaardmanier worden behandeld en het onderzoek zal geen invloed hebben op de patiëntenzorg. Ontblinden in noodgevallen zal te allen tijde beschikbaar zijn voor de zorgverleners van de patiënt, zoals hierboven.