Ketorolak do analgezji po autologicznej rekonstrukcji piersi (KANGAROO)

Rekonstrukcja piersi (BR) jest często wymagana po mastektomii, a ostatnio podjęto działania w celu zapewnienia powszechnego dostępu pacjentek. Przenoszenie autologicznej tkanki z jamy brzusznej za pomocą technik chirurgii mikronaczyniowej zapewnia niezawodną metodę rekonstrukcji, która cieszy pacjentów i jest rutynowo wykonywana. Jednak operacja jest stosunkowo złożona i długotrwała; czas operacji może przekraczać sześć godzin, a pobyt w szpitalu wynosi od 5 do 9 dni. W przebiegu pooperacyjnym każdej pacjentki przed wypisem ze szpitala musi ona spełnić określone kamienie milowe. Wykazano, że poza niezbędnym monitorowaniem żywotności wolnego płata, ból i zdolność pacjenta do poruszania się są ważnymi modyfikowalnymi barierami utrudniającymi wyładowanie.

Kontrola bólu po autologicznym BR jest multimodalna, ale opiera się głównie na opioidach. Narkotyki zapewniają skuteczną analgezję, ale mają dobrze znany profil skutków ubocznych, który obejmuje senność, nudności, wymioty, uspokojenie polekowe, ośrodkowy układ nerwowy i depresję oddechową. Każde z tych potencjalnych działań niepożądanych ogranicza mobilność pacjentów po operacji. Depresja oddechowa jest szczególnie niekorzystna, ponieważ ci pacjenci przeszli rozległe rozwarstwienie mięśni brzucha, które również zaburza ich mechanikę oddychania 10 . Może to mieć efekt odwrotny do zamierzonego, polegający na ograniczeniu mobilizacji pacjenta i ostatecznie opóźnieniu wypisu. W systemie opieki zdrowotnej, w którym zasoby są na wagę złota, a koszty rosną, każda niedroga interwencja, która pozwala na wcześniejsze i bezpieczne wypis, jest warta rozważenia.

Nie istnieje standardowe podejście do kontroli bólu pooperacyjnego w BR z wolnym płatem. Większość protokołów zależy od instytucji i w różny sposób obejmuje narkotyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), acetaminofen i inne środki. Ponadto leki te podaje się drogą doustną, domięśniową lub dożylną. W ostatnich badaniach oceniano zastosowanie blokad płaszczyzny poprzecznej brzucha jako środka przeciwbólowego, a pacjenci często otrzymują sterowane przez pacjenta pompy analgezyjne (PCA) we wczesnym okresie pooperacyjnym.

Trometamina ketorolaku jest NLPZ zatwierdzonym przez Health Canada do krótkotrwałego zwalczania bólu (Toradol, Hoffmann-La Roche Limited, 7070 Mississauga Road Mississauga, Ontario). Ketorolak zapewnia lepszą kontrolę bólu niż najczęściej stosowane NLPZ, a jego siła działania jest porównywalna do morfiny. Jednak nie ma takich samych wymienionych skutków ubocznych senności i depresji oddechowej, jak narkotyki. Chirurdzy często powołują się na obawy dotyczące krwawienia pooperacyjnego podczas stosowania NLPZ, jednak ostatnie przeglądy przekonująco wykazały bezpieczeństwo stosowania NLPZ w chirurgii plastycznej. Poprzednie badanie obserwacyjne również wykazało bezpieczeństwo ketorolaku, zwłaszcza po autologicznym BR. Wykazano, że rutynowe dodawanie ketorolaku po operacji zmniejsza zapotrzebowanie pacjentów na środki odurzające w innych dziedzinach chirurgii, takich jak ortopedia i ginekologia.

Biorąc pod uwagę wyżej wymienione zalety ketorolaku i szczególną skłonność do negatywnego wpływu narkotycznych skutków ubocznych na pacjentów z BR z wolnym płatem brzusznym, stawiamy hipotezę, że dodanie ketorolaku do rutynowego multimodalnego schematu analgezji pooperacyjnej skróci pobyt w szpitalu o jeden dzień lub więcej .

Produktem porównawczym w tym badaniu będzie placebo. Pacjenci przydzieleni losowo zarówno do grupy kontrolnej, jak i pacjenci przydzieleni losowo do grupy interwencyjnej otrzymają standardową opiekę pooperacyjną, która będzie obejmować kontrolę bólu za pomocą zaplanowanego acetaminofenu oraz doustnego i podskórnego hydromorfonu prorenata. Ponadto pacjenci kontrolni otrzymają placebo z takim samym harmonogramem jak badany lek, ketorolak. Uzasadnieniem tego wyboru jest ograniczenie potencjalnych źródeł błędu, takich jak pacjentka i jej zespół opiekujący się, oraz maksymalizacja dokładności pierwotnego wyniku i wypełnionych przez pacjenta kwestionariuszy, które posłużą jako wynik drugorzędny. Inni autorzy wcześniej z powodzeniem stosowali placebo w przypadku ketorolaku w swoich badaniach.

Większość chirurgów w naszej placówce obecnie nie stosuje ketorolaku w swoim schemacie kontroli bólu pooperacyjnego. W związku z tym istnieje równowaga kliniczna dla pacjentów rozważających udział i potencjalnie losowo przydzielonych do grupy kontrolnej, w porównaniu z odmową uczestnictwa i otrzymaniem zwykłej opieki.

Badanie to będzie jednoośrodkowe i przeprowadzone w Nowej Szkocji w Kanadzie. Halifax Infirmary to ośrodek urazowy poziomu III z wieloma certyfikowanymi chirurgami plastycznymi, którzy przeszli dodatkowe szkolenie w zakresie mikrochirurgii.

Uczestnicy zostaną usunięci z badania na żądanie. Jej dane do tego momentu zostaną wykorzystane do analizy statystycznej, jednak nie będzie już objęta interwencją. Modyfikacje dawkowania interwencyjnego miałyby miejsce, gdyby u uczestnika wystąpiła jakakolwiek reakcja nadwrażliwości na lek. Ponadto wszelkie poważne szkody przypisywane ketorolakowi spowodują przerwanie interwencji.

Każdy pacjent zostanie poddany jedno- lub obustronnemu pobraniu wolnego płata z jamy brzusznej, zespoleniom mikrochirurgicznym i wstawieniu płata. Po randomizacji badany lek zostanie wysłany na główną salę operacyjną i dołączony do karty medycznej pacjenta. Po zakończeniu operacji każdemu pacjentowi zostanie podana pierwsza dawka badanego leku. Jego zawartość będzie zależała od randomizowanej grupy pacjenta. W przypadku losowego przydzielenia do grupy interwencyjnej ketorolaku, miniworek dożylny będzie zawierał 30 mg trometaminy ketorolaku lub, jeśli w grupie kontrolnej, będzie to pozorowany, normalny roztwór soli dożylnej. Następnie będą nadal otrzymywać przypisany im lek co 6 godzin przez 72 godziny. Wszyscy pacjenci otrzymują opiekę 1:1 ze strony personelu pielęgniarskiego we wczesnym okresie pooperacyjnym, a ich pielęgniarka będzie podawać wszystkie leki podawane na oddziale chirurgicznym.

Wszyscy zapisani pacjenci otrzymają zwykłą opiekę w okresie pooperacyjnym. Badany lek będzie uzupełnieniem zwykłego monitorowania płatków, monitorowania parametrów życiowych pacjenta, postępu mobilizacji, zarządzania drenażem, a także innej opieki zapewnianej tym pacjentom. Pacjenci będą również mieli te same podstawowe leki przeciwbólowe i przeciwwymiotne, które zamówiono po operacji, co jest uwzględnione na standardowym, wstępnie wydrukowanym formularzu zamówienia w Halifax Infirmary dla tej konkretnej operacji.

Potencjalni uczestnicy zostaną najpierw wprowadzeni do badania po wstępnych konsultacjach dotyczących BR. Jeśli pacjent wyrazi zgodę na mikrochirurgiczne BR z jamy brzusznej, badanie zostanie poddane ponownej ocenie, dając czas na zadanie pytań oraz omówienie zagrożeń i korzyści. Pacjent zostanie odesłany do domu z pakietem badań, który zawiera kopię formularza zgody na badanie i protokół. Badanie zostanie ponownie przeanalizowane podczas wizyty przedoperacyjnej, dając czas na zadanie pytań uzupełniających. Jest to rutynowa wizyta mająca na celu znakowanie i zadawanie pytań pacjentowi dotyczących operacji, a pacjentka zostanie oficjalnie włączona do badania, jeśli zechce wziąć w nim udział w dowolnym momencie — podczas wstępnej konsultacji lub wizyty przedoperacyjnej. Po operacji każda pacjentka pozostanie aktywna w badaniu aż do wypisu ze szpitala. Żadne wizyty kontrolne ani dane nie będą planowane ani rejestrowane do celów badania (chociaż obserwacja będzie miała miejsce jak zwykle w przypadku tych pacjentów i ich odpowiedniego chirurga). W związku z tym całkowity czas rejestracji każdej pacjentki będzie trwał od wizyty bezpośrednio przed operacją do jej wypisu ze szpitala.

Wygenerowany komputerowo algorytm zostanie wykorzystany do losowego przydziału pacjentów w stosunku 1:1 do grupy interwencyjnej lub kontrolnej podczas operacji. Randomizacja zostanie rozwarstwiona według lateralizacji rekonstrukcji (tj. dwu- lub jednostronne), ponieważ może to wpłynąć na poziom bólu uczestników. Randomizacja będzie zarządzana i utrzymywana przez usługę zewnętrzną, niezaangażowaną w inny sposób w badanie, w szpitalnym oddziale farmaceutycznym. Metody alokacji nie będą ujawniane badaczom. Po randomizacji badany lek zostanie wysłany na główną salę operacyjną i podany na zakończenie operacji. Zarówno lek interwencyjny, jak i kontrolny będą miały to samo miejsce przechowywania i nieprzezroczystość, aby uniemożliwić identyfikację przez pacjenta lub opiekunów. Stamtąd pacjentowi zostanie podany ten sam lek zgodnie z wynikiem randomizacji, w oparciu o dostawę przez zewnętrzną usługę apteczną.

Randomizacja zostanie przeprowadzona na oddziale farmaceutycznym, przydzielając pacjentów do grupy interwencyjnej lub kontrolnej. Dożylne leki interwencyjne i kontrolne zostaną przygotowane w minitorebce dożylnej tego samego typu z taką samą objętością i nieprzezroczystością płynu. Płyny będą miały podobną lepkość. Po potwierdzeniu podobnego wyglądu i cech przygotowany lek zostanie wysłany na blok operacyjny lub oddział w zależności od potrzeb w zależności od punktu czasowego.

Podczas przeprowadzania tego badania wszyscy zaangażowani uczestnicy badania, klinicyści, osoby zbierające dane, sędziowie wydarzeń i analitycy danych nie będą wiedzieć, do jakiej grupy należą pacjenci. Wszystkie badane leki będą przechowywane w aptece szpitalnej przez stronę trzecią. Po randomizacji leki lecznicze będą wydawane przez aptekę, a następnie podawane przez personel pielęgniarski. Usługa strony trzeciej będzie przechowywać zapisy łączące unikalny identyfikator pacjenta z jej grupą badawczą. Przeprowadzona zostanie analiza post hoc w celu oceny, czy personel jest w stanie odróżnić interwencję od placebo.

Szkody zostaną sklasyfikowane jako drobne lub poważne. Drobne szkody będą obejmowały zakażenie miejsca operowanego oraz wymienione z wcześniejszych badań klinicznych w monografii leku, a mianowicie:

Częste działania niepożądane leku w badaniach klinicznych (>1%): niestrawność, ból brzucha, nudności, zaparcia, biegunka, wzdęcia, uczucie pełności w żołądku, wrzód trawienny, ból głowy, zawroty głowy, senność, obrzęk

Rzadziej występujące w badaniach klinicznych działania niepożądane leku (≤ 1%): odbijanie, zapalenie jamy ustnej, wymioty, anoreksja, wrzód dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, zwiększony apetyt, smoliste stolce, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienie z odbytu, ból w jamie ustnej, niezwykłe sny, niepokój, depresja, suchość w jamie ustnej, bezsenność, nerwowość, parestezje, szum w uszach, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, głuchota, zaburzenia łzawienia, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia BUN, nadmierne pragnienie, uogólniony obrzęk, hiperurykemia, świąd, wysypka, pieczenie, astenia, ból , ból pleców, obrzęk twarzy, przepuklina, bóle stawów, bóle mięśni, zaburzenia stawów, ból w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej pod mostkiem, migrena, duszność, astma, krwawienie z nosa, krwiomocz, zwiększona częstość oddawania moczu, skąpomocz, wielomocz, niedokrwistość, plamica

Nie przewiduje się poważnych szkód. Poważne szkody będą obejmować między innymi (* wskazuje możliwy związek z doustnym ketorolakiem z monografii leku, <1%):

Krwotok w miejscu operowanym wymagający ponownej eksploracji w głównej sali operacyjnej Krwotok z przewodu pokarmowego* Zator płucny Zgon

Wszelkie szkody wykryte przez opiekunów podczas włączenia do badania zostaną przekazane głównemu i podrzędnemu badaczowi. Drobne szkody zostaną przekazane w ciągu 5 dni. Wszelkie poważne szkody zostaną zgłoszone do rady etyki badań w ciągu 24 godzin. Powikłania będą leczone medycznie w standardowy sposób, a badania nie będą miały wpływu na opiekę nad pacjentem. Awaryjne odślepianie będzie dostępne dla opiekunów pacjentów przez cały czas, jak powyżej.