晚期肾细胞癌患者使用 Nivolumab 和挽救 Nivolumab + Ipilimumab 一线治疗的研究
在晚期肾细胞癌患者中使用 Nivolumab 和挽救 Nivolumab + Ipilimumab 进行一线治疗的 II 期研究。 HCRN：GU16-260
研究概览
详细说明
符合条件的可活检（活检）疾病患者将接受 nivolumab 240 毫克静脉注射，每 2 周一次 x 6 剂，然后每 3 周一次 360 毫克，最多 84 周。 将在第 12、18 和 24 周评估肿瘤反应，然后每 12 周评估一次。 对于经历 RECIST 1.1 定义的 PD 但仍保持临床稳定（且无症状）的患者，建议在额外治疗 6 周（± 1 周）后进行确认扫描。 在确认扫描时患有持续性 PD 的患者将在本研究的 B 部分接受评估。 有症状的患者可能会立即接受 B 部分的评估。 未确诊 PD 的患者可以继续接受 nivolumab 治疗。
在 nivolumab 单药治疗中出现症状性或确诊 PD（或在 12 个月时具有 SD 的最佳反应）的患者将有资格考虑 B 部分。B 部分涉及在维持 nivolumab 治疗的同时添加多达 4 个剂量的 ipilimumab。 ipilimumab 的剂量将是每 3 周一次 1 mg/kg，而 nivolumab 将改为每 3 周一次 3 mg/kg，最多 4 剂。 在完成易普利姆玛治疗（B 部分第 13-19 周开始）长达 48 周后，Nivolumab 将恢复为每 3 周一次 360 mg。 患者将在第 12、18 和 24 周进行连续影像学评估，然后在开始易普利姆玛后每 12 周进行一次。 易普利姆玛机构时的肿瘤测量值将是新的基线。 如果出现明确的症状或确诊的新 PD（定义如上），将停止治疗。
B 部分的患者仍必须符合初始研究登记的资格标准。 纳武利尤单抗单药治疗具有 3 级毒性、现场研究者认为需要立即使用替代治疗方法或持续 PR/CR 的严重症状性疾病的患者将被排除在 B 部分的招募之外。据估计，大约一半的患者接受一线治疗的患者将继续参加 B 部分。
在 B 部分登记的所有患者确认 PD 时，将对转移性病灶进行额外的活检。活检标本中的肿瘤确认必须在 B 部分开始治疗之前进行。FFPE 和冷冻组织将从该部分储存样品并用于下面描述的相关研究。
将招募 40 名非 ccRCC 患者的额外队列，并分别分析抗肿瘤活性的证据（纳武利尤单抗治疗 1 年时的 CR、PR 和 SD 以及 PFS）。 这些患者也将有资格参与 B 部分。我们预计这 40 名患者的招募将能够在 ccRCC 患者招募所需的 1.5 年内完成。
A 部分：纳武单抗给药。 Nivolumab 将每 2 周 x 6 给予一次，剂量为 240 mg 静脉注射 (IV)，然后每 3 周给予一次，剂量为 360 mg IV，直到毒性、完全反应、疾病进展、12 个月时达到 SD 或最多 96 次周（诱导期 12 周，维持期 84 周） 疾病进展（任何时间）或 12 个月时 SD 的患者将有资格被考虑参加研究的 B 部分。
B 部分：Nivolumab + Ipilimumab。 纳武利尤单抗单药治疗具有 3 级毒性（不包括内分泌毒性）、现场研究者认为需要立即使用替代治疗方法或持续 PR/CR 的严重症状性疾病的患者将被排除在 B 部分的招募之外。据估计，接受一线治疗的患者中大约有一半将继续参加 B 部分。
Ipilimumab 将每 3 周给予 1 mg/kg，同时每 3 周给予 nivolumab 240 mg，最多 4 剂。 在完成与 ipilimumab 的联合治疗后，Nivolumab 将每 3 周恢复到 3 mg/kg。
在 nivolumab 和 ipilimumab 组合的前 4 剂给药后，将再次以 360 mg 的剂量每 3 周给予一次 nivolumab 单一疗法，最长持续 48 周。 患者可以在前一次给药后不少于 18 天给药；并在预定日期后最多 3 天给药，如有必要。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06520
- Yale University, Yale Cancer Center
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20057
- Georgetown University
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60612
- University of Illinois Cancer Center
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University Feinberg Schooll Of Medicine
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Beth Isreal Deaconess Medical Center
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、美国、07601
- Hackensack University Medical Center
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44915
- Cleveland Clinic
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111
- Fox Chase Cancer Center
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Univeristy of Pennsylvania
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准 - A 部分：
受试者必须满足以下所有适用的纳入标准才能参与本研究：
- 患者必须具有经组织学证实的晚期 RCC（任何组织学）。 集合管肿瘤和起源于肾盂或上尿路的肿瘤被认为是尿路上皮起源的，被排除在本协议之外。
- 根据 RECIST 1.1，患者必须至少有一个可测量的疾病部位，该部位之前未接受过照射。 如果患者之前曾接受过标记病变的放射治疗，则必须有自放射治疗后进展的证据。
- 研究注册前 1 年内（最好在 4 周内）获得的转移性病灶的存档组织和肾切除术的肿瘤组织（如果有的话）是必需的。 除了转移性病灶和肾切除术的存档组织外，患者必须有至少一个疾病部位（不包括骨转移）可以进行活检。 如果新病变或原发性肿瘤的活检/切除和新鲜组织的缓慢冷冻用于单细胞 RNAseq 研究（如 CLM 中指定）不可行，则受试者不符合研究条件。 所有活检必须是核心针或切除。 细针抽吸是不可接受的。 注：在患者签署研究同意书后，从转移性病变或原发性肿瘤的手术切除或多个核心活检中收集的组织，用于缓慢冷冻新鲜组织，也可用于收集 FFPE 标本。
- ECOG 表现状态 0-2。
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 已签署现行批准的知情同意书。
患者必须在进入研究前 14 天内具有足够的器官功能，筛查实验室值必须满足以下标准：
血液学：
- 白细胞 (WBC) ≥ 2000/µL
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/μL
- 血小板 (Plt) ≥ 100 x103/μL
- 血红蛋白 (Hgb) > 9.0 g/dL（有或没有输血）
肾脏：
- 血清肌酐≤ 1.5 x ULN；如果肌酐 > 1.5，受试者必须证明 CrCl 如下所述。
- 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min
肝脏：
- 胆红素≤1.5×正常上限（ULN）；除了患有吉尔伯特综合征的受试者，他们的总胆红素可以 < 3.0 mg/dL
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × ULN
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 × ULN
- 患者之前不应接受过转移性 RCC 的全身治疗。 先前的放疗必须在研究药物给药前至少 2 周完成。 患者必须距离之前的大手术 2 周，距离治疗前活检 1 周。 如果治疗完成时间 > 12 个月，则允许先前的全身辅助治疗（不包括 PD1 或 CTLA4 通路阻滞剂）。
- 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次服用研究药物后的 5 个月内怀孕。 注：男性参与者不需要避孕。
- 有生育能力的女性在进行登记筛查时，血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。 应在 nivolumab 开始前 24 小时内重复该妊娠试验。 注：“有生育能力的女性”被定义为任何经历过月经初潮且未接受手术绝育（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月。 此外，55 岁以下女性的血清促卵泡激素 (FSH) 水平必须低于 40 mIU/ml。
- 妇女不得哺乳。
- 愿意并能够遵守此协议。
排除标准：
- 如果患者有活动性脑转移或软脑膜转移，则他们被排除在外。 如果转移已经过治疗并且在治疗完成后 2 周或更多时间和纳武利尤单抗首次给药前 28 天内没有磁共振成像 (MRI) 进展证据，则患有脑转移的受试者符合条件。 在研究药物给药前至少 2 周内，也必须不需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松当量）。
- 脑转移受控的患者如果有孤立性脑转移且手术切除后未复发或接受 SRS 治疗未进展 x 4 周，则允许接受该方案。
- 如果患者患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，则应将其排除在外。 如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况，则允许受试者参加。
- 如果患者的病症需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗，则应将其排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
- 由于 nivolumab 或 nivolumab/ipilimumab 组合可能会产生肝毒性，因此在接受含 nivolumab 方案治疗的患者中应谨慎使用具有肝毒性倾向的药物
- 需要全身治疗的活动性感染
- 有现场调查员认为可能危及患者安全或依从性或可能妨碍患者成功完成临床试验的任何其他医疗或个人状况
- 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性提示急性或慢性感染者应排除
- 如果患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)，则应将其排除在外
过敏和药物不良反应
- 研究药物成分过敏史
- 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
- 过去 3 年内已知的其他恶性肿瘤（不包括已治疗或正在观察的基底鳞状细胞皮肤癌、CIS 或局限性前列腺癌）
纳入/排除标准 - B 部分
- 必须符合启动 A 部分的资格标准，但允许在本协议的 A 部分中使用先前的 nivolumab 除外
- 在开始 nivolumab 治疗后 1 年必须有 RECIST 1.1 定义的疾病进展或稳定疾病的证据
- 联合治疗前必须进行肿瘤活检。 如果新病变或原发性肿瘤的活检/切除和新鲜组织的缓慢冷冻用于单细胞 RNAseq 研究（如 CLM 中指定）不可行，则受试者不符合研究条件。 所有活检必须是核心针或切除。 细针抽吸是不可接受的。
- 纳武利尤单抗单药治疗不得出现 ≥ 3 级 irAE
- 不能有未经治疗的脑转移
- 不得在开始研究治疗后 14 天内进行过大手术或放射治疗
- 不得患有活动性自身免疫性疾病
- 不得有需要使用全身性皮质类固醇激素和强的松 > 10 mg/d 的并发疾病
- 之前不得接受过 IV 期 RCC 的全身治疗（作为本方案 A 部分的纳武单抗除外）
- 先前的实体器官或干细胞移植
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 部分：纳武单抗
纳武单抗 240 毫克；纳武单抗 360 毫克
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A 部分 Nivolumab 240 mg IV 每 2 周 x 6 然后初始疾病评估
其他名称：
每 3 周继续 Nivolumab 360 mg IV
其他名称：
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实验性的：B 部分：Nivolumab + Ipilimumab
Nivolumab 3mg/kg 和 Ipilimumab 1mg/kg；纳武单抗 360 毫克
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每 3 周继续 Nivolumab 360 mg IV
其他名称：
易普利姆玛 1 mg/kg 每 3 周 x 4
其他名称：
与易普利姆玛联合使用
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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CCRCC患者的1年无进展生存率（PFS）
大体时间：1年
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实体瘤标准（RECIST）中的按反应评估标准：完全响应（CR），所有靶病变的消失；部分响应（PR），> = = 30％的目标病变直径最长的总和；进行性疾病（PD）> =相对于Nadir或一个或多个新病变的出现，肿瘤负担增加了20％；稳定疾病（SD），不符合CR/PR/PD的标准。 一年的无进展生存率（PFS）率是指在开始治疗后一年内未经历任何病因的疾病进展或死亡的患者的百分比。 根据肿瘤PD-L1表达水平评估了未经透明细胞肾细胞癌（CCRCC）治疗患者的Nivolumab的1年PFS率。 |
1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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用Nivolumab单药治疗的CCRCC患者的客观缓解率
大体时间：长达39个月
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实体瘤标准（RECIST）中的按反应评估标准：完全响应（CR），所有靶病变的消失；部分响应（PR），> = = 30％的目标病变直径最长的总和；进行性疾病（PD）> =相对于Nadir或一个或多个新病变的出现，肿瘤负担增加了20％；稳定疾病（SD），不符合CR/PR/PD的标准。
ORR = Cr +PR评估基于PD-L1表达的幼稚清晰细胞肾细胞癌（CCRCC）患者的Nivolumab的ORR。
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长达39个月
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用Nivolumab和ipilimumab治疗的CCRCC患者的客观缓解率（ORR）
大体时间：长达39个月
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实体瘤标准（RECIST）中的按反应评估标准：完全响应（CR），所有靶病变的消失；部分响应（PR），> = = 30％的目标病变直径最长的总和；进行性疾病（PD）> =相对于Nadir或一个或多个新病变的出现，肿瘤负担增加了20％；稳定疾病（SD），不符合CR/PR/PD的标准。
ORR = Cr +Pr。
基于PD-L1表达，在Nivolumab衰竭时，在Nivolumab衰竭时评估了Nivolumab和ipilimumab联合治疗的ORR。
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长达39个月
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NCCRCC患者的临床活动
大体时间：长达39个月
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实体瘤标准（RECIST）中的按反应评估标准：完全响应（CR），所有靶病变的消失；部分响应（PR），> = = 30％的目标病变直径最长的总和；进行性疾病（PD）> =相对于Nadir或一个或多个新病变的出现，肿瘤负担增加了20％；稳定疾病（SD），不符合CR/PR/PD的标准。 临床活动= CR +PR +SD。 评估Nivolumab在幼稚NCCRCC患者中的临床活性。 |
长达39个月
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NCCRCC患者的1年无进展生存率（PFS）率
大体时间：1年
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实体瘤标准（RECIST）中的按反应评估标准：完全响应（CR），所有靶病变的消失；部分响应（PR），> = = 30％的目标病变直径最长的总和；进行性疾病（PD）> =相对于Nadir或一个或多个新病变的出现，肿瘤负担增加了20％；稳定疾病（SD），不符合CR/PR/PD的标准。 一年的无进展生存率（PFS）率是指在开始治疗后一年内未经历任何病因的疾病进展或死亡的患者的百分比。 |
1年
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有不良事件的参与者人数
大体时间：长达28个月
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不良事件将由国家癌症研究所的不良事件（CTCAE）4版的常见术语标准评估。
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长达28个月
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Michael B. Atkins, MD、Hoosier Cancer Research Network
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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关键字
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其他研究编号
- HCRN GU16-260
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研究美国 FDA 监管的设备产品
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