Studie av frontlinjeterapi med Nivolumab og salvage Nivolumab + Ipilimumab hos pasienter med avansert nyrecellekarsinom

Inkluderingskriterier-del A:

Forsøkspersonen må oppfylle alle følgende gjeldende inklusjonskriterier for å delta i denne studien:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet avansert RCC (enhver histologi). Samlekanalsvulster og svulster som stammer fra nyrebekkenet eller øvre urinveier anses av urotelial opprinnelse og er ekskludert fra denne protokollen.
• Pasienter må ha minst ett målbart sykdomssted, per RECIST 1.1, som ikke tidligere har blitt bestrålt. Dersom pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen.
• Arkivvev fra en metastatisk lesjon oppnådd innen 1 år før studieregistrering (foretrukket innen 4 uker) og tumorvev fra nefrektomi er nødvendig hvis tilgjengelig. I tillegg til arkivvev fra en metastatisk lesjon og nefrektomi, må pasienter ha minst ett sykdomssted (ikke inkludert benmetastaser) tilgjengelig for biopsi. Hvis biopsi/reseksjon av en ny lesjon eller primær svulst og langsom frysing av ferskt vev for enkeltcelle RNAseq-studie (som spesifisert i CLM) ikke er mulig, er ikke forsøkspersonen kvalifisert for studien. Alle biopsier må være kjernenåler eller eksisjonelle. Finnålaspirasjon er ikke akseptabelt. MERK: Vevet som er samlet inn fra en kirurgisk reseksjon eller flere kjernebiopsier av enten en metastatisk lesjon eller primærtumor for langsom frysing av friskt vev etter at pasienten har signert samtykke til studien, kan også brukes til å samle FFPE-prøvene.
• ECOG ytelsesstatus 0-2.
• Alder ≥ 18 år.
• Har signert gjeldende godkjente informerte samtykkeskjema.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon innen 14 dager før studiestart, noe som fremgår av screening av laboratorieverdier som må oppfylle følgende kriterier:

  • Hematologisk:

    • Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2000/µL
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/μL
    • Blodplater (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dL (med eller uten transfusjon)

  • Nyre:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; hvis kreatinin > 1,5, må forsøkspersonen demonstrere CrCl som skissert nedenfor.
    • Beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault formel

  • Hepatisk:

    • Bilirubin ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN); Unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
• Pasienter skal ikke tidligere ha fått systemisk behandling for metastatisk RCC. Tidligere strålebehandling må være fullført minst 2 uker før administrering av studiemedikamentet. Pasienter må være 2 uker fra tidligere større operasjon og 1 uke fra biopsi før behandling. Tidligere systemisk adjuvant terapi (unntatt med PD1- eller CTLA4-veiblokkere) er tillatt hvis behandlingen er fullført > 12 måneder tidligere.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. MERK: Prevensjon er ikke nødvendig for mannlige deltakere.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) under screening for registreringsformål. Denne graviditetstesten bør gjentas innen 24 timer før oppstart av nivolumab. MERK: "Kvinner i fertil alder" er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml.
• Kvinner må ikke amme.
• Vær villig og i stand til å overholde denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter ekskluderes dersom de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert hvis metastaser har blitt behandlet og det ikke er tegn på magnetisk resonanstomografi (MRI) på progresjon i 2 uker eller mer etter at behandlingen er fullført og innen 28 dager før den første dosen av nivolumab. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studielegemiddel.
• Pasienter med kontrollerte hjernemetastaser tillates på protokoll dersom de hadde ensomme hjernemetastaser som ble kirurgisk resekert uten residiv eller behandlet med SRS uten progresjon x 4 uker.
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Siden det er potensial for levertoksisitet med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab kombinasjoner, bør legemidler med disposisjon for levertoksisitet brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med nivolumab-holdig regime.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har andre medisinske eller personlige tilstander som, etter stedets etterforsker, potensielt kan kompromittere sikkerheten eller etterlevelsen til pasienten, eller kan hindre pasientens vellykket gjennomføring av den kliniske utprøvingen
• Pasienter bør ekskluderes hvis de er positive tester for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)

• Allergier og bivirkninger

  • Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter
  • Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Kjente ytterligere maligniteter i løpet av de siste 3 årene (unntatt basal eller plateepitelhudkreft, CIS eller lokalisert prostatakreft som har blitt behandlet eller blir observert)

Inkluderings-/eksklusjonskriterier – del B

• Må oppfylle kvalifikasjonskriteriene for initiering av del A med unntak av å ha lov til å ha tidligere nivolumab i del A av denne protokollen
• Må ha bevis for enten RECIST 1.1 definert sykdomsprogresjon eller stabil sykdom 1 år etter oppstart av nivolumabbehandling
• Tumorbiopsi før kombinasjonsbehandling er obligatorisk. Hvis en biopsi/reseksjon av en ny lesjon eller primær svulst og langsom nedfrysing av ferskt vev for enkeltcellet RNAseq-studie (som spesifisert i CLM) ikke er mulig, er forsøkspersonen ikke kvalifisert for studien. Alle biopsier må være kjernenåler eller eksisjonelle. Finnålaspirasjon er ikke akseptabelt.
• Må ikke ha hatt en grad ≥ 3 irAE på nivolumab monoterapi
• Må ikke ha ubehandlede hjernemetastaser
• Må ikke ha gjennomgått større operasjoner eller strålebehandling innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling
• Må ikke ha aktiv autoimmun sykdom
• Må ikke ha en samtidig medisinsk tilstand som krever bruk av systemiske kortikosteroider med prednison >10 mg per dag
• Må ikke ha hatt tidligere systemisk behandling for Stage IV RCC (unntatt nivolumab som en del av del A av denne protokollen)
• Tidligere solid organ- eller stamcelletransplantasjon