Badanie pierwszej linii leczenia niwolumabem i ratunkowym niwolumabem + ipilimumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym

Kryteria włączenia — część A:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnik musi spełniać wszystkie następujące mające zastosowanie kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego zaawansowanego raka nerki (dowolna histologia). Guzy przewodów zbierających i guzy wywodzące się z miedniczki nerkowej lub górnych dróg moczowych są uważane za pochodzenia urotelialnego i są wyłączone z tego protokołu.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zgodnie z RECIST 1.1, które nie było wcześniej napromieniane. Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w stosunku do zmian znacznikowych, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania.
• Wymagana jest archiwalna tkanka zmiany przerzutowej pobrana w ciągu 1 roku przed rejestracją do badania (preferowane w ciągu 4 tygodni) oraz tkanka guza z nefrektomii, jeśli jest dostępna. Oprócz archiwalnych tkanek zmiany przerzutowej i nefrektomii, pacjenci muszą mieć przynajmniej jedno miejsce zmiany chorobowej (z wyłączeniem przerzutów do kości) dostępne do biopsji. Jeżeli biopsja/resekcja nowej zmiany lub guza pierwotnego i powolne zamrażanie świeżej tkanki do badania pojedynczej komórki RNAseq (jak określono w CLM) nie jest wykonalna, pacjent nie kwalifikuje się do badania. Wszystkie biopsje muszą być gruboigłowe lub wycinane. Aspirat cienkoigłowy jest nie do przyjęcia. UWAGA: Do pobrania próbek FFPE można również użyć tkanki pobranej z resekcji chirurgicznej lub wielu biopsji gruboigłowych zmiany przerzutowej lub guza pierwotnego w celu powolnego zamrożenia świeżej tkanki po podpisaniu przez pacjenta zgody na badanie.
• Stan wydajności ECOG 0-2.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Podpisali aktualnie zatwierdzony formularz świadomej zgody.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, co potwierdzają przesiewowe wartości laboratoryjne, które muszą spełniać następujące kryteria:

  • Hematologiczne:

    • Białe krwinki (WBC) ≥ 2000/µl
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl
    • Płytki krwi (Plt) ≥ 100 x103/μl
    • Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dl (z transfuzją lub bez)

  • Nerkowy:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN; jeśli kreatynina > 1,5, pacjent musi wykazać CrCl, jak opisano poniżej.
    • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); Z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN
• Pacjenci nie powinni otrzymywać wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego z powodu przerzutowego RCC. Wcześniejsza radioterapia musiała zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Pacjenci muszą minąć 2 tygodnie od wcześniejszej dużej operacji i 1 tydzień od biopsji przed zabiegiem. Dozwolona jest wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia adiuwantowa (z wyjątkiem blokerów szlaku PD1 lub CTLA4), jeśli leczenie zostało zakończone > 12 miesięcy wcześniej.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. UWAGA: Antykoncepcja nie jest wymagana w przypadku uczestników płci męskiej.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) podczas badania przesiewowego do celów rejestracji. Ten test ciążowy należy powtórzyć w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu. UWAGA: „Kobieta w wieku rozrodczym” jest zdefiniowana jako każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml.
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• Bądź chętny i zdolny do przestrzegania tego protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci są wykluczani, jeśli mają aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez 2 tygodnie lub dłużej po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
• Pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do mózgu są dopuszczani do protokołu, jeśli mieli pojedyncze przerzuty do mózgu, które usunięto chirurgicznie bez nawrotu lub leczono SRS bez progresji x 4 tygodnie.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Ponieważ niwolumab lub połączenia niwolumabu z ipilimumabem mogą powodować toksyczne działanie na wątrobę, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków predysponujących do hepatotoksyczności u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Ma jakiekolwiek inne dolegliwości medyczne lub osobiste, które w opinii badacza ośrodka mogą potencjalnie zagrozić bezpieczeństwu lub zdyscyplinowaniu pacjenta lub mogą uniemożliwić pomyślne ukończenie badania klinicznego przez pacjenta
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) jest dodatni, co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Należy wykluczyć pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

• Alergie i niepożądane reakcje na leki

  • Historia alergii do badania składników leku
  • Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Znane dodatkowe nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry, CIS lub zlokalizowanego raka prostaty, który był leczony lub jest obserwowany)

Kryteria włączenia/wyłączenia — część B

• Musi spełniać kryteria kwalifikujące do rozpoczęcia części A, z wyjątkiem możliwości wcześniejszego poddania się niwolumabowi w części A niniejszego protokołu
• Musi mieć dowód na progresję choroby zdefiniowaną w RECIST 1.1 lub stabilizację choroby 1 rok po rozpoczęciu leczenia niwolumabem
• Biopsja guza przed leczeniem skojarzonym jest obowiązkowa. Jeśli biopsja/resekcja nowej zmiany lub guza pierwotnego i powolne zamrażanie świeżej tkanki do badania pojedynczej komórki RNAseq (jak określono w CLM) nie jest wykonalne, pacjent nie kwalifikuje się do badania. Wszystkie biopsje muszą być gruboigłowe lub wycinane. Aspirat cienkoigłowy jest nie do przyjęcia.
• Nie może mieć irAE stopnia ≥ 3 podczas monoterapii niwolumabem
• Nie może mieć nieleczonych przerzutów do mózgu
• Nie może przechodzić poważnej operacji ani radioterapii w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Nie może mieć aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Nie może mieć współistniejącej choroby wymagającej stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów z prednizonem w ilości >10 mg na dobę
• Nie może mieć wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej RCC w stadium IV (z wyjątkiem niwolumabu jako części A niniejszego protokołu)
• Przebyty przeszczep narządu litego lub komórek macierzystych