Изучение передовой терапии ниволумабом и резервным ниволумабом + ипилимумабом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком

Критерии включения — часть A:

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения для участия в этом исследовании:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный распространенный ПКР (любая гистология). Опухоли собирательных протоков и опухоли, происходящие из почечной лоханки или верхних мочевых путей, считаются уротелиальными по происхождению и исключены из этого протокола.
• Согласно RECIST 1.1, у пациентов должно быть по крайней мере одно измеримое очаговое заболевание, которое ранее не подвергалось облучению. Если у пациента ранее проводилось облучение маркерных поражений, должны быть признаки прогрессирования после облучения.
• Архивная ткань метастатического поражения, полученная в течение 1 года до регистрации в исследовании (предпочтительно в течение 4 недель), и опухолевая ткань после нефрэктомии необходимы, если они доступны. Помимо архивной ткани метастатического поражения и нефрэктомии, у пациентов должен быть хотя бы один очаг заболевания (не включая костные метастазы), доступный для биопсии. Если биопсия/резекция нового поражения или первичной опухоли и медленное замораживание свежей ткани для исследования одноклеточной РНКсек (как указано в CLM) невозможны, субъект не подходит для исследования. Все биопсии должны быть толстоигольными или эксцизионными. Аспирация тонкой иглой недопустима. ПРИМЕЧАНИЕ. Ткань, собранная в результате хирургической резекции или нескольких основных биопсий либо метастатического поражения, либо первичной опухоли для медленного замораживания свежей ткани после того, как пациент подписал согласие на исследование, также может быть использована для сбора образцов FFPE.
• Состояние производительности ECOG 0-2.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Подписали текущую утвержденную форму информированного согласия.

• У пациентов должна быть адекватная функция органов в течение 14 дней до включения в исследование, что подтверждается скрининговыми лабораторными показателями, которые должны соответствовать следующим критериям:

  • Гематологические:

    • Лейкоциты (WBC) ≥ 2000/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/мкл
    • Тромбоциты (Plt) ≥ 100 x 103/мкл
    • Гемоглобин (Hgb) > 9,0 г/дл (с переливанием крови или без него)

  • Почечная:

    • сывороточный креатинин ≤ 1,5 x ВГН; если креатинин> 1,5, субъект должен продемонстрировать CrCl, как указано ниже.
    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта

  • Печеночный:

    • Билирубин ≤ 1,5× верхняя граница нормы (ВГН); За исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл.
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН
• Пациенты не должны получать предшествующую системную терапию по поводу метастатического ПКР. Предварительная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата. Пациентам должно быть 2 недели после предшествующей серьезной операции и 1 неделя после биопсии перед лечением. Предварительная системная адъювантная терапия (за исключением блокаторов пути PD1 или CTLA4) разрешена, если лечение было завершено > 12 месяцев назад.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Контрацепция не требуется для участников мужского пола.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) во время скрининга в целях регистрации. Этот тест на беременность следует повторить в течение 24 часов до начала приема ниволумаба. ПРИМЕЧАНИЕ. «Женщины детородного возраста» определяются как любая женщина, у которой наступила менархе и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, у женщин в возрасте до 55 лет должен быть зарегистрирован уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
• Женщины не должны кормить грудью.
• Будьте готовы и способны соблюдать этот протокол.

Критерий исключения:

• Пациенты исключаются, если у них есть активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечились и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 2 недель или более после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
• Пациенты с контролируемыми метастазами в головной мозг допускаются к протоколу, если у них были одиночные метастазы в головной мозг, которые были хирургически удалены без рецидива или лечились с помощью SRS без прогрессирования x 4 недели.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Поскольку ниволумаб или комбинации ниволумаб/ипилимумаб могут вызывать гепатотоксичность, следует с осторожностью применять препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Имеет какое-либо другое медицинское или личное состояние, которое, по мнению исследователя, потенциально может поставить под угрозу безопасность или соблюдение пациентом режима лечения или может помешать успешному завершению пациентом клинического исследования.
• Пациенты должны быть исключены, если у них положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

• Аллергии и побочные реакции на лекарства

  • Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
  • Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Известные дополнительные злокачественные новообразования в течение последних 3 лет (исключая базальный или плоскоклеточный рак кожи, CIS или локализованный рак предстательной железы, которые лечились или наблюдаются)

Критерии включения/исключения – Часть B

• Должен соответствовать критериям приемлемости для начала Части А, за исключением того, что ему разрешено предварительно принимать ниволумаб в Части А настоящего протокола.
• Должны быть доказательства либо прогрессирования заболевания, определенного в соответствии с RECIST 1.1, либо стабильного заболевания через 1 год после начала терапии ниволумабом.
• Биопсия опухоли перед комбинированным лечением обязательна. Если биопсия/резекция нового поражения или первичной опухоли и медленное замораживание свежей ткани для исследования одноклеточной РНКсек (как указано в CLM) невозможны, субъект не подходит для исследования. Все биопсии должны быть толстоигольными или эксцизионными. Аспирация тонкой иглой недопустима.
• Не должно быть НЯ степени ≥ 3 при монотерапии ниволумабом.
• Не должно быть нелеченых метастазов в головной мозг
• Не должно быть серьезных хирургических вмешательств или лучевой терапии в течение 14 дней после начала исследуемого лечения.
• Не должно быть активного аутоиммунного заболевания
• Не должно быть сопутствующих заболеваний, требующих применения системных кортикостероидов с преднизолоном > 10 мг в день.
• Не должно быть предшествующей системной терапии по поводу ПКР стадии IV (за исключением ниволумаба в части А настоящего протокола)
• Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов или стволовых клеток