Estudo da Terapia de Linha de Frente com Nivolumab e Nivolumab de Salvamento + Ipilimumab em Pacientes com Carcinoma de Células Renais Avançado

Critérios de inclusão-Parte A:

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

• Os pacientes devem ter CCR avançado confirmado histologicamente (qualquer histologia). Tumores de ductos coletores e tumores originários da pelve renal ou do trato urinário superior são considerados de origem urotelial e estão excluídos deste protocolo.
• Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença, de acordo com RECIST 1.1, que não tenha sido previamente irradiado. Se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a irradiação.
• Tecido de arquivo de uma lesão metastática obtida dentro de 1 ano antes do registro do estudo (dentro de 4 semanas de preferência) e tecido tumoral de nefrectomia é necessário, se disponível. Além do tecido de arquivo de uma lesão metastática e nefrectomia, os pacientes devem ter pelo menos um local da doença (não incluindo metástases ósseas) acessível para biópsia. Se a biópsia/ressecção de uma nova lesão ou tumor primário e o congelamento lento de tecido fresco para estudo de RNAseq de célula única (conforme especificado no CLM) não for viável, o sujeito não é elegível para o estudo. Todas as biópsias devem ser com agulha grossa ou excisional. O aspirado com agulha fina não é aceitável. NOTA: O tecido coletado de uma ressecção cirúrgica ou biópsias múltiplas de uma lesão metastática ou tumor primário para o congelamento lento de tecido fresco após o paciente ter assinado o consentimento para o estudo também pode ser usado para coletar os espécimes FFPE.
• Status de desempenho ECOG 0-2.
• Idade ≥ 18 anos.
• Ter assinado o formulário de consentimento informado aprovado atual.

• Os pacientes devem ter função de órgão adequada dentro de 14 dias antes da entrada no estudo, conforme evidenciado por valores laboratoriais de triagem que devem atender aos seguintes critérios:

  • Hematológico:

    • Glóbulos brancos (WBC) ≥ 2000/µL
    • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1500/μL
    • Plaquetas (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL (com ou sem transfusão)

  • Renal:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN; se creatinina > 1,5, o sujeito deve demonstrar CrCl conforme descrito abaixo.
    • Depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault

  • Hepático:

    • Bilirrubina ≤ 1,5× limite superior do normal (LSN); Exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem apresentar bilirrubina total < 3,0 mg/dL
    • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN
    • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN
• Os pacientes não devem ter recebido terapia sistêmica prévia para CCR metastático. A radioterapia anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Os pacientes devem estar 2 semanas antes da cirurgia de grande porte e 1 semana antes da biópsia pré-tratamento. A terapia adjuvante sistêmica anterior (excluindo bloqueadores das vias PD1 ou CTLA4) é permitida se o tratamento for concluído > 12 meses antes.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses após a última dose do medicamento em estudo. NOTA: Contracepção não é necessária para participantes do sexo masculino.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) durante a triagem para fins de registro. Este teste de gravidez deve ser repetido nas 24 horas anteriores ao início do nivolumab. NOTA: "Mulheres com potencial para engravidar" é definida como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, as mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/ml.
• As mulheres não devem estar amamentando.
• Esteja disposto e seja capaz de cumprir este protocolo.

Critério de exclusão:

• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por 2 semanas ou mais após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
• Pacientes com metástases cerebrais controladas são permitidos no protocolo se tiverem metástases cerebrais solitárias que foram ressecadas cirurgicamente sem recorrência ou tratadas com SRS sem progressão x 4 semanas.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Como existe potencial para toxicidade hepática com nivolumab ou combinações de nivolumab/ipilimumab, os medicamentos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser usados ​​com precaução em doentes tratados com regime contendo nivolumab
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem qualquer outra condição médica ou pessoal que, na opinião do investigador do centro, pode potencialmente comprometer a segurança ou a adesão do paciente ou pode impedir a conclusão bem-sucedida do estudo clínico do paciente
• Os pacientes devem ser excluídos se apresentarem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida

• Alergias e reações adversas a medicamentos

  • Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
  • História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Malignidades adicionais conhecidas nos últimos 3 anos (excluindo câncer de pele basal de células escamosas, CIS ou câncer de próstata localizado que foi tratado ou está sendo observado)

Critérios de Inclusão/Exclusão - Parte B

• Deve atender aos critérios de elegibilidade para o início da Parte A, com exceção de ser autorizado a receber nivolumabe anteriormente na Parte A deste protocolo
• Deve ter evidência de progressão da doença definida pelo RECIST 1.1 ou doença estável 1 ano após o início da terapia com nivolumabe
• A biópsia do tumor antes do tratamento combinado é obrigatória. Se uma biópsia/ressecção de uma nova lesão ou tumor primário e congelamento lento de tecido fresco para estudo de RNAseq de célula única (conforme especificado no CLM) não for viável, o sujeito não é elegível para o estudo. Todas as biópsias devem ser com agulha grossa ou excisional. O aspirado com agulha fina não é aceitável.
• Não deve ter tido um grau ≥ 3 irAE em monoterapia com nivolumab
• Não deve ter metástases cerebrais não tratadas
• Não deve ter passado por cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo
• Não deve ter doença autoimune ativa
• Não deve ter uma condição médica concomitante que requeira o uso de corticosteroides sistêmicos com prednisona >10 mg por dia
• Não deve ter feito terapia sistêmica anterior para CCR em estágio IV (exceto para nivolumabe como parte da parte A deste protocolo)
• Transplante prévio de órgãos sólidos ou células-tronco