VAL-083 替莫唑胺-阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）复发性 GBM 的 3 期研究 (STAR-3)

纳入标准：

1. 患者必须同意检测 GBM 肿瘤启动子的 MGMT 基因甲基化状态和肿瘤 (IDH1) 基因突变状态。 组织可以在研究开始时进行测试，如果之前没有进行过，或者可以从 MGMT 和 IDH1 的最后已知测试结果中获取数据。 IDH1 状态可以在研究开始时评估，但 MGMT 状态需要在随机化之前进行。
2. 同意允许申办方收集患者退出当前研究后接受的所有 GBM 相关治疗的数据，并在患者退出当前研究后收集生存数据。
3. 患者必须年满 18 岁。
4. 经组织学证实的原发性多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 或胶质肉瘤 (GS) 的初步诊断，现已复发。 初始诊断病理学证实 GBM 或 GS​​ 的复发/进展性疾病患者不需要重新活检。 如果组织学评估表明转化为 GBM 或 GS​​，既往患有低级别胶质瘤或间变性胶质瘤的患者符合条件。
5. 患者之前接受过替莫唑胺、±辅助替莫唑胺和贝伐珠单抗的标准放化疗，现在在贝伐珠单抗期间或之后有复发/进展性 GBM 或 GS​​ 的影像学证据。
6. 根据拟议的神经肿瘤学反应评估（RANO；附录 C）（Wen 等人，2010 年），患者必须患有二维可测量疾病，在进行的 MRI 上测量一个直径 >1 cm 且任何平面直径≤5 cm随机分组前 2 周内。
7. 距离最后一次化疗或贝伐珠单抗 (Avastin®) 治疗至少 4 周（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周），或者对于持续或每周给予的化疗方案，延迟毒性的可能性有限，距离最后一次给药至少 2 周。
8. 如果患者一直在使用 Optune ™设备，则该设备将在开始使用 VAL-083 治疗前至少四天停止使用，并且患者必须已从所有与治疗相关的毒性中恢复到 1 级或更低。
9. 基线 MRI 必须在手术切除后 ≥ 4 周但在随机分组前 2 周内获得。
10. 需要从最近的所有手术中充分恢复；从小手术开始至少已过去 1 周；从大手术之时起必须至少过去 21 天。 患者必须从所有与手术相关的毒性中恢复到 1 级或更低。
11. 允许先前使用激光诱导热疗法 (LITT) 进行治疗，但距离上次 LITT 必须至少过去 21 天，所有 LITT 相关毒性都恢复到 1 级或更低，并且随后有复发的组织学记录。
12. 放疗后超过 12 周，以尽量减少可能被误诊为疾病假性进展的与辐射坏死相关的 MRI 变化的可能性，除非复发是新的病变，在原发放射野之外或患者符合早期进展性疾病的标准RANO（（Wen 等人，2010 年）；附录 C）。
13. 允许之前使用伽玛刀或其他局灶性高剂量辐射进行治疗，但从治疗之时起必须至少过去 2 周，并且患者必须在放疗后进行放疗后照射野复发的组织学记录，除非复发是照射野外的新病灶。
14. 如果接受皮质类固醇，患者必须在基线 MRI 前接受稳定或递减剂量的皮质类固醇 ≥ 5 天。
15. 自先前研究性抗癌药物以来至少 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。 在研究药物的终止和 VAL-083 的管理之间需要至少 21 天。
16. 必须已从所有与治疗相关的毒性中恢复到 1 级或以下。
17. 患者的 Karnofsky 体能状态（KPS；附录 D）必须≥ 70%
18. KPS 在从先前治疗清除到随机化期间必须保持稳定。 下降的 KPS 定义为至少在 28 天内下降 10 个点或更多。
19. 患者的预期寿命必须至少为 12 周。

20. 筛选时和计划首次治疗后 7 天内的实验室值如下：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/μL。
    2. 血红蛋白 (HgB) ≥ 9 g/dL。
    3. 血小板≥100,000/μL（≥150,000/μL，如果在先前亚硝基脲治疗的 12 周内）。
    4. 血清肌酐≤1.5 x 正常上限或肌酐清除率 >60 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 公式测量或计算）（Cockcroft DW 等人，1976 年）。
    5. AST，ALT 必须是
    6. 总胆红素
    7. 可以招募血清胆红素≤ 3 x ULN（NCI CTCAE v4.03 2 级）的已知吉尔伯特综合征患者。
    8. 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 且活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。
    9. QTc
21. 筛选时无临床显着的心脏传导障碍。

22. 有生育能力的女性患者必须在计划的首次治疗前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，并同意在研究药物治疗后 90 天内使用双重避孕方法。 批准的避孕方法包括含杀精子剂的宫内节育器、含杀精子剂的女用避孕套、含杀精子剂的隔膜、含杀精子剂的宫颈帽、性伴侣或不育的性伴侣使用含杀精子剂的避孕套。 有生育能力的妇女被定义为包括任何符合以下条件的女性：

    1. 经历过月经初潮且未成功进行绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）；和
    2. 不是绝经后（定义为闭经 > 连续 12 个月）。
23. 如果是男性，从知情同意到研究药物治疗后 90 天，患者必须已绝育或愿意使用经批准的避孕方法。 男性必须愿意在研究治疗后 90 天内不捐献精子。

排除标准：

1. 除入院诊断外的当前肿瘤病史。 例外情况是：

   1. 已治愈的基底细胞/鳞状细胞皮肤癌
   2. 宫颈原位癌
   3. 允许患有既往实体瘤和血液肿瘤且在过去 5 年内接受过治疗且无复发证据的患者。
2. 脑干、小脑、脊髓或脑脊液中存在弥漫性室管膜下疾病或肿瘤的证据。
3. 多灶性疾病、肿瘤延伸或穿过胼胝体或软脑膜疾病的放射学证据。
4. 需要对原发疾病进行紧急姑息干预（例如，即将发生疝气）。

5. 大脑基线 MRI 近期出血的证据，但以下情况除外：

   1. 含铁血黄素的存在。
   2. 解决与手术相关的出血性变化。
   3. 肿瘤中存在点状出血。
6. 并发严重的并发疾病，包括但不限于不稳定的全身性疾病，包括持续或活动性感染、未控制的高血压、需要药物治疗的严重心律失常，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社会情况。

7. 任何以下心脏病：

   1. 在第 1 周期第 1 天之前长达 12 周的心肌梗塞、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术和/或支架置入术的病史。
   2. 根据纽约心脏协会功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭，在第 1 周期第 1 天之前长达 6 个月。
8. 在治疗第 1 天前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤，或最近的外周动脉血栓形成）。
9. 开始治疗前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
10. 在研究开始时接受禁用伴随药物治疗的患者
11. 类固醇性肌病患者。
12. 患有艾滋病相关疾病的 HIV 阳性患者被排除在外；不排除 HIV 阳性但接受稳定治疗的患者。
13. 已知对治疗和评估期间使用的任何产品敏感的患者。
14. 怀孕或哺乳期的妇女。
15. 无法接受造影剂大脑 MRI 的患者。