VAL-083 Estudo de Fase 3 em Temozolomida-Avastin (Bevacizumabe) GBM Recorrente (STAR-3)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve concordar com o teste do estado de metilação do promotor tumoral GBM do gene MGMT e estado de mutação do gene tumoral (IDH1). O tecido pode ser testado na entrada do estudo, se não tiver sido feito anteriormente, ou os dados podem ser obtidos do último resultado de teste conhecido para MGMT e IDH1. O status de IDH1 pode ser avaliado na entrada do estudo, mas o status de MGMT é necessário antes da randomização.
2. Concordar em permitir que o patrocinador colete dados sobre todos os tratamentos relacionados ao GBM recebidos após o paciente sair do estudo atual e coletar dados de sobrevivência após o paciente sair do estudo atual.
3. O paciente deve ter ≥ 18 anos de idade.
4. Diagnóstico inicial confirmado histologicamente de glioblastoma multiforme primário (GBM) ou gliossarcoma (GS), agora recorrente. Pacientes com doença recorrente/progressiva cuja patologia diagnóstica inicial confirmou GBM ou GS não precisarão de nova biópsia. Pacientes com glioma prévio de baixo grau ou glioma anaplásico são elegíveis, se a avaliação histológica demonstrar transformação para GBM ou GS.
5. O paciente recebeu anteriormente quimiorradiação padrão de tratamento com temozolomida, ± temozolomida adjuvante e bevacizumabe e agora tem evidência radiográfica de GBM recorrente/progressivo ou GS durante ou após bevacizumabe.
6. O paciente deve ter doença bidimensional mensurável, de acordo com a Avaliação de Resposta proposta em NeuroOncologia (RANO; Apêndice C) (Wen et al., 2010), com medição de >1 cm em um diâmetro e ≤5 cm de diâmetro em qualquer plano na ressonância magnética realizada dentro de 2 semanas antes da randomização.
7. Pelo menos 4 semanas desde a última quimioterapia ou terapia com bevacizumabe (Avastin®) (6 semanas para nitrosourea ou mitomicina C), ou para esquemas de quimioterapia administrados continuamente ou semanalmente com potencial limitado para toxicidade tardia, pelo menos 2 semanas desde a última dose.
8. Se o paciente estiver usando o dispositivo Optune™, ele será descontinuado pelo menos quatro dias antes do início do tratamento com VAL-083, e o paciente deve ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento até Grau 1 ou inferior.
9. A ressonância magnética basal deve ser obtida ≥ 4 semanas após a ressecção cirúrgica, mas dentro de 2 semanas antes da randomização.
10. Recuperação adequada de todas as cirurgias recentes é necessária; pelo menos 1 semana deve ter decorrido desde o momento de uma pequena cirurgia; pelo menos 21 dias devem ter decorrido desde o momento de uma grande cirurgia. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à cirurgia para Grau 1 ou menos.
11. A terapia prévia com Terapia Térmica Induzida por Laser (LITT) é permitida, mas pelo menos 21 dias devem ter decorrido desde o último LITT, com recuperação de todas as toxicidades relacionadas ao LITT para Grau 1 ou menos e subsequente documentação histológica de recorrência.
12. Mais de 12 semanas após a radioterapia, para minimizar o potencial de alterações na RM relacionadas à necrose por radiação que podem ser diagnosticadas erroneamente como pseudoprogressão da doença, a menos que a recorrência seja uma nova lesão, fora do campo de radiação primário ou o paciente preencha os critérios para doença progressiva precoce por RANO ((Wen et al., 2010); Apêndice C).
13. A terapia prévia com faca gama ou outra radiação focal de alta dose é permitida, mas pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde o momento do tratamento, e o paciente deve ter documentação histológica subsequente pós-radioterapia de recorrência no campo irradiado, a menos que a recorrência é uma nova lesão fora do campo irradiado.
14. Se estiverem recebendo corticosteroides, os pacientes devem estar em uma dose estável ou decrescente de corticosteroides por ≥ 5 dias antes da RM basal.
15. Pelo menos 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) desde drogas anti-câncer em investigação anteriores. É necessário um mínimo de 21 dias entre o término do medicamento experimental e a administração de VAL-083.
16. Deve ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento para Grau 1 ou inferior.
17. Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky (KPS; Apêndice D) de ≥ 70%
18. O KPS deve ter permanecido estável durante o período desde a eliminação da terapia anterior até a randomização. Um KPS em declínio é definido pela redução de 10 pontos ou mais em um período de pelo menos 28 dias.
19. O paciente deve ter uma expectativa de vida prevista de pelo menos 12 semanas.

20. Os valores laboratoriais são os seguintes na triagem e dentro de 7 dias após a primeira dose planejada de terapia:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL.
    2. Hemoglobina (HgB) ≥9 g/dL.
    3. Plaquetas ≥100.000/μL (≥150.000/μL, se dentro de 12 semanas de tratamento anterior com nitrosouréia).
    4. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal ou depuração de creatinina >60 mL/min (medida ou calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT deve ser
    6. bilirrubina total
    7. Indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida que apresentam bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN (NCI CTCAE v4.03 Grau 2) podem ser inscritos.
    8. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN.
    9. QTc
21. Nenhum distúrbio de condução cardíaca clinicamente significativo na triagem.

22. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose planejada de tratamento e concordar em usar o método duplo de contracepção por 90 dias após o tratamento com o medicamento do estudo. Os métodos contraceptivos aprovados incluem DIU com espermicida, preservativo feminino com espermicida, diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, uso de preservativo com espermicida pelo parceiro sexual ou parceiro sexual estéril. Mulheres com potencial para engravidar são definidas para incluir qualquer mulher que:

    1. Teve menarca e não foi submetido a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral); e
    2. Não é pós-menopausa (definida como amenorréia > 12 meses consecutivos).
23. Se for do sexo masculino, o paciente deve ser estéril ou disposto a usar um método contraceptivo aprovado desde o momento do Consentimento Informado até 90 dias após o tratamento com o medicamento do estudo. Os homens devem estar dispostos a abster-se de doar esperma dentro de 90 dias após o tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. História atual de neoplasia além do diagnóstico de entrada. As exceções são:

   1. Câncer de pele basocelular/escamoso tratado curativamente
   2. Carcinoma in situ do colo do útero
   3. São permitidos pacientes com tumores sólidos e hematológicos anteriores, tratados sem evidência de recorrência nos últimos 5 anos.
2. Evidência de doença subependimal difusa ou tumor no tronco cerebral, cerebelo, medula espinhal ou LCR.
3. Evidência radiológica de doença multifocal, tumores que se estendem ou cruzam o corpo caloso ou doença leptomeníngea.
4. Necessidade de intervenção paliativa urgente para doença primária (por exemplo, herniação iminente).

5. Evidência de hemorragia recente na ressonância magnética do cérebro com as seguintes exceções:

   1. Presença de hemossiderina.
   2. Resolução de alterações hemorrágicas relacionadas com a cirurgia.
   3. Presença de hemorragia puntiforme no tumor.
6. Doença grave concomitante e intercorrente, incluindo, entre outros, doença sistêmica instável, incluindo infecção ativa ou em andamento, hipertensão não controlada, arritmia cardíaca grave que requer medicação ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

7. Qualquer uma das seguintes condições cardíacas:

   1. Histórico de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana e/ou stent até 12 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.
   2. Insuficiência cardíaca classe III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association até 6 meses antes do Ciclo 1, Dia 1.
8. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1 de tratamento.
9. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao início do tratamento.
10. Pacientes recebendo medicações concomitantes proibidas no início do estudo
11. Pacientes com miopatia esteróide.
12. Os pacientes que são HIV positivos com uma doença ativa relacionada à AIDS são excluídos; pacientes que são HIV positivos, mas em terapia estável, não são excluídos.
13. Pacientes com sensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos a serem administrados durante o tratamento e avaliações.
14. Mulheres grávidas ou lactantes.
15. Pacientes incapazes de se submeter a uma ressonância magnética do cérebro com contraste.