VAL-083 Faza 3 Badanie Temozolomide-Avastin (Bevacizumab) Nawracający GBM (STAR-3)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi wyrazić zgodę na badanie statusu metylacji promotora guza GBM genu MGMT oraz statusu mutacji genu guza (IDH1). Tkankę można zbadać na początku badania, jeśli nie wykonano tego wcześniej, lub można uzyskać dane z ostatniego znanego wyniku testu dla MGMT i IDH1. Status IDH1 można ocenić na początku badania, ale status MGMT jest wymagany przed randomizacją.
2. Wyrażają Państwo zgodę na gromadzenie przez sponsora danych na temat wszystkich terapii związanych z GBM, które przeprowadzono po zakończeniu bieżącego badania przez pacjenta oraz na zbieranie danych dotyczących przeżycia po zakończeniu bieżącego badania przez pacjenta.
3. Pacjent musi mieć ukończone 18 lat.
4. Potwierdzone histologicznie wstępne rozpoznanie pierwotnego glejaka wielopostaciowego (GBM) lub glejaka mięsaka (GS), obecnie nawrotowego. Pacjenci z nawracającą/postępującą chorobą, u których wstępna diagnostyka patologiczna potwierdziła GBM lub GS, nie będą potrzebować ponownej biopsji. Pacjenci z wcześniejszym glejakiem o niskim stopniu złośliwości lub glejakiem anaplastycznym kwalifikują się, jeśli ocena histologiczna wykaże transformację w GBM lub GS.
5. Pacjent otrzymał wcześniej standardową radioterapię z temozolomidem, + temozolomid i bewacyzumab w leczeniu uzupełniającym, a teraz ma radiologiczne dowody nawracającego/postępującego GBM lub GS w trakcie lub po bewacyzumabie.
6. U pacjenta musi występować choroba mierzalna dwuwymiarowo, zgodnie z proponowaną oceną odpowiedzi w neuroonkologii (RANO; załącznik C) (Wen i in., 2010), z pomiarem >1 cm w jednej średnicy i ≤5 cm średnicy w dowolnej płaszczyźnie wykonanego MRI w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
7. Co najmniej 4 tygodnie od ostatniej chemioterapii lub leczenia bewacyzumabem (Avastin®) (6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub w przypadku schematów chemioterapii podawanych w sposób ciągły lub co tydzień z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności, co najmniej 2 tygodnie od ostatniej dawki.
8. Jeśli pacjent korzystał z urządzenia Optune™, zostanie ono przerwane co najmniej cztery dni przed rozpoczęciem leczenia VAL-083, a pacjent musi wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z leczeniem do stopnia 1. lub niższego.
9. Wyjściowy rezonans magnetyczny należy wykonać ≥ 4 tygodnie po resekcji chirurgicznej, ale w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
10. Wymagany jest odpowiedni powrót do zdrowia po wszystkich niedawnych operacjach; od czasu drobnej operacji musi upłynąć co najmniej 1 tydzień; od czasu poważnej operacji musi upłynąć co najmniej 21 dni. Pacjenci muszą ustąpić ze wszystkich toksyczności związanych z zabiegiem chirurgicznym do stopnia 1. lub niższego.
11. Dozwolona jest wcześniejsza terapia termiczna indukowana laserem (LITT), ale od ostatniej LITT musi upłynąć co najmniej 21 dni, z wyzdrowieniem wszystkich toksyczności związanych z LITT do stopnia 1. lub niższego i późniejszą dokumentacją histologiczną nawrotu.
12. Powyżej 12 tygodni od radioterapii, aby zminimalizować ryzyko zmian w MRI związanych z martwicą popromienną, które mogą być błędnie zdiagnozowane jako rzekoma progresja choroby, chyba że nawrót jest nową zmianą, poza pierwotnym polem promieniowania lub pacjent spełnia kryteria wczesnej progresji choroby przez RANO ((Wen i in., 2010); Dodatek C).
13. Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia nożem gamma lub innym ogniskowym promieniowaniem wysokodawkowym, ale od czasu leczenia muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie, a pacjent musi mieć późniejszą dokumentację histologiczną wznowy w polu napromieniowanym po radioterapii, chyba że jest nową zmianą poza napromienianym polem.
14. W przypadku przyjmowania kortykosteroidów pacjenci muszą otrzymywać stałą lub zmniejszaną dawkę kortykosteroidów przez ≥ 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI.
15. Co najmniej 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od wcześniejszych eksperymentalnych leków przeciwnowotworowych. Wymagane jest co najmniej 21 dni między zakończeniem stosowania badanego leku a podaniem VAL-083.
16. Musi ustąpić ze wszystkich toksyczności związanych z leczeniem do stopnia 1 lub niższego.
17. Pacjenci muszą mieć stan sprawności wg Karnofsky'ego (KPS; Załącznik D) ≥ 70%
18. KPS musiało być stabilne w okresie od wypłukania wcześniejszej terapii do randomizacji. Spadek KPS definiuje się jako spadek o 10 lub więcej punktów w okresie co najmniej 28 dni.
19. Przewidywana długość życia pacjenta musi wynosić co najmniej 12 tygodni.

20. Następujące wartości laboratoryjne podczas badania przesiewowego iw ciągu 7 dni od planowanej pierwszej dawki terapii:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl.
    2. Hemoglobina (HgB) ≥9 g/dl.
    3. Płytki krwi ≥100 000/μl (≥150 000/μl, jeśli w ciągu 12 tygodni od wcześniejszego leczenia nitrozomocznikiem).
    4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy lub klirens kreatyniny >60 ml/min (zmierzony lub obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) (Cockcroft DW i in., 1976).
    5. AST, ALT musi być
    6. Bilirubina całkowita
    7. Pacjenci ze znanym zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN (stopień 2 wg NCI CTCAE v4.03), mogą zostać włączeni do badania.
    8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN.
    9. QTc
21. Brak klinicznie istotnego zaburzenia przewodzenia w sercu w badaniu przesiewowym.

22. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed planowaną pierwszą dawką leczenia i wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej metody antykoncepcji przez 90 dni po leczeniu badanym lekiem. Zatwierdzone metody antykoncepcji obejmują wkładkę domaciczną ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywę dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, stosowanie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym przez partnera seksualnego lub bezpłodnego partnera seksualnego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako każdą kobietę, która:

    1. doświadczyła pierwszej miesiączki i nie przeszła skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników); oraz
    2. Nie występuje po menopauzie (zdefiniowany jako brak miesiączki > 12 kolejnych miesięcy).
23. W przypadku płci męskiej pacjent musi być bezpłodny lub chętny do stosowania zatwierdzonej metody antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po leczeniu badanym lekiem. Mężczyźni muszą wyrazić wolę powstrzymania się od dawstwa nasienia w ciągu 90 dni po leczeniu badanym lekiem.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktualny przebieg nowotworu inny niż rozpoznanie wstępne. Wyjątki to:

   1. Leczony leczony rak podstawnokomórkowy/płaskonabłonkowy skóry
   2. Rak in situ szyjki macicy
   3. Dopuszcza się pacjentów z wcześniejszymi guzami litymi i hematologicznymi, którzy byli leczeni bez cech nawrotu w ciągu ostatnich 5 lat.
2. Dowody rozlanej choroby podwyściółkowej lub guza w pniu mózgu, móżdżku, rdzeniu kręgowym lub płynie mózgowo-rdzeniowym.
3. Radiologiczne dowody choroby wieloogniskowej, guzy rozciągające się do ciała modzelowatego lub przekraczające je lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
4. Konieczność pilnej interwencji paliatywnej w przypadku choroby podstawowej (np. zbliżającej się przepukliny).

5. Dowód na niedawny krwotok w wyjściowym MRI mózgu z następującymi wyjątkami:

   1. Obecność hemosyderyny.
   2. Likwidacja zmian krwotocznych związanych z operacją.
   3. Obecność punkcikowatego krwotoku w guzie.
6. Równoczesna ciężka, współistniejąca choroba, w tym między innymi niestabilna choroba ogólnoustrojowa, w tym trwająca lub aktywna infekcja, niekontrolowane nadciśnienie, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

7. Którakolwiek z następujących chorób serca:

   1. Przebyty zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dusznica bolesna), angioplastyka wieńcowa i/lub stentowanie do 12 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.
   2. Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association do 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1.
8. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem leczenia.
9. Udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
10. Pacjenci otrzymujący jednocześnie zabronione leki na początku badania
11. Pacjenci z miopatią steroidową.
12. Pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HIV z aktywną chorobą związaną z AIDS, są wykluczeni; pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HIV, ale otrzymują stabilną terapię, nie są wykluczeni.
13. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek z produktów, które mają być podawane podczas leczenia i oceny.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
15. Pacjenci, u których nie można wykonać rezonansu magnetycznego mózgu z kontrastem.