VAL-083 Étude de phase 3 sur le GBM récurrent au témozolomide-avastin (bevacizumab) (STAR-3)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit accepter de tester le statut de méthylation du promoteur tumoral GBM du gène MGMT et le statut de mutation du gène tumoral (IDH1). Les tissus peuvent être testés à l'entrée de l'étude, si cela n'a pas été fait auparavant, ou les données peuvent être obtenues à partir du dernier résultat de test connu pour MGMT et IDH1. Le statut IDH1 peut être évalué à l'entrée dans l'étude, mais le statut MGMT est requis avant la randomisation.
2. Accepter de permettre au promoteur de collecter des données sur tous les traitements liés au GBM reçus après que le patient quitte l'étude en cours, et de collecter des données de survie après que le patient quitte l'étude en cours.
3. Le patient doit avoir ≥ 18 ans.
4. Diagnostic initial histologiquement confirmé de glioblastome multiforme primaire (GBM) ou de gliosarcome (GS), maintenant récurrent. Les patients atteints d'une maladie récurrente/progressive dont la pathologie diagnostique initiale a confirmé un GBM ou un GS n'auront pas besoin d'une nouvelle biopsie. Les patients ayant des antécédents de gliome de bas grade ou de gliome anaplasique sont éligibles, si l'évaluation histologique démontre une transformation en GBM ou GS.
5. Le patient a déjà reçu une chimioradiothérapie standard avec du témozolomide, du témozolomide ± adjuvant et du bevacizumab et présente maintenant des signes radiographiques de GBM ou de GS récurrent/progressif pendant ou après le bevacizumab.
6. Le patient doit avoir une maladie bidimensionnelle mesurable, selon l'évaluation de la réponse proposée en neuro-oncologie (RANO ; annexe C) (Wen et al., 2010), avec une mesure de > 1 cm dans un diamètre et ≤ 5 cm de diamètre dans n'importe quel plan sur l'IRM effectuée dans les 2 semaines précédant la randomisation.
7. Au moins 4 semaines depuis la dernière chimiothérapie ou le traitement par bevacizumab (Avastin®) (6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C), ou pour les régimes de chimiothérapie administrés en continu ou sur une base hebdomadaire avec un potentiel limité de toxicité retardée, au moins 2 semaines depuis la dernière dose.
8. Si le patient a utilisé l'appareil Optune™, il sera interrompu au moins quatre jours avant le début du traitement avec VAL-083, et le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement jusqu'au grade 1 ou moins.
9. L'IRM de base doit être obtenue ≥ 4 semaines après la résection chirurgicale, mais dans les 2 semaines précédant la randomisation.
10. Une récupération adéquate de toute intervention chirurgicale récente est requise ; au moins 1 semaine doit s'être écoulée depuis le moment d'une intervention chirurgicale mineure ; au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis le moment d'une intervention chirurgicale majeure. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la chirurgie jusqu'au grade 1 ou moins.
11. Un traitement antérieur par thérapie thermique induite par laser (LITT) est autorisé, mais au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis le dernier LITT, avec une récupération de toutes les toxicités liées à la LITT au grade 1 ou moins et une documentation histologique ultérieure de la récidive.
12. Plus de 12 semaines après la radiothérapie, afin de minimiser le risque de modifications de l'IRM liées à la radionécrose qui pourraient être diagnostiquées à tort comme une pseudo-progression de la maladie, à moins que la récidive ne soit une nouvelle lésion, en dehors du champ de rayonnement primaire ou que le patient remplisse les critères d'une maladie progressive précoce en RANO ((Wen et al., 2010); Annexe C).
13. Une thérapie antérieure avec un couteau gamma ou un autre rayonnement focal à haute dose est autorisée, mais au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis le moment du traitement, et le patient doit avoir une documentation histologique post-radiothérapie ultérieure de récidive dans le champ irradié, à moins que la récidive est une nouvelle lésion en dehors du champ irradié.
14. S'ils reçoivent des corticostéroïdes, les patients doivent recevoir une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant ≥ 5 jours avant l'IRM initiale.
15. Au moins 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) depuis les médicaments anticancéreux expérimentaux antérieurs. Un minimum de 21 jours entre l'arrêt du médicament expérimental et l'administration de VAL-083 est requis.
16. Doit avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement jusqu'au grade 1 ou moins.
17. Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky (KPS ; annexe D) ≥ 70 %
18. Le KPS doit avoir été stable pendant la période allant de l'arrêt du traitement antérieur à la randomisation. Un KPS en baisse est défini par une réduction de 10 points ou plus sur une période d'au moins 28 jours.
19. Le patient doit avoir une espérance de vie prévue d'au moins 12 semaines.

20. Valeurs de laboratoire comme suit lors de la sélection et dans les 7 jours suivant la première dose de traitement prévue :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL.
    2. Hémoglobine (HgB) ≥9 g/dL.
    3. Plaquettes ≥ 100 000/μL (≥ 150 000/μL, si dans les 12 semaines suivant un traitement antérieur à la nitrosourée).
    4. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale ou clairance de la créatinine > 60 ml/min (mesurée ou calculée par la formule de Cockcroft-Gault) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT doit être
    6. Bilirubine totale
    7. Les sujets atteints du syndrome de Gilbert connu qui ont une bilirubine sérique ≤ 3 x LSN (NCI CTCAE v4.03 Grade 2) peuvent être inscrits.
    8. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x la LSN.
    9. QTc
21. Aucun trouble de la conduction cardiaque cliniquement significatif lors du dépistage.

22. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la première dose de traitement prévue et accepter d'utiliser une double méthode de contraception pendant 90 jours après le traitement médicamenteux à l'étude. Les méthodes de contraception approuvées comprennent un DIU avec spermicide, un préservatif féminin avec spermicide, un diaphragme avec spermicide, une cape cervicale avec spermicide, l'utilisation d'un préservatif avec spermicide par le partenaire sexuel ou un partenaire sexuel stérile. Les femmes en âge de procréer sont définies comme incluant toute femme qui :

    1. A eu ses premières règles et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ; et
    2. N'est pas post-ménopausée (définie comme une aménorrhée > 12 mois consécutifs).
23. S'il s'agit d'un homme, le patient doit être stérile ou disposé à utiliser une méthode de contraception approuvée à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après le traitement médicamenteux à l'étude. Les hommes doivent être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme dans les 90 jours suivant le traitement de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents actuels de tumeur autre que le diagnostic d'entrée. Les exceptions sont :

   1. Cancer de la peau basocellulaire/squameux traité curativement
   2. Carcinome in situ du col de l'utérus
   3. Les patients ayant des antécédents de tumeurs solides et hématologiques, qui ont été traités sans signe de récidive au cours des 5 dernières années, sont autorisés.
2. Preuve d'une maladie sous-épendymaire diffuse ou d'une tumeur dans le tronc cérébral, le cervelet, la moelle épinière ou le LCR.
3. Preuve radiologique d'une maladie multifocale, de tumeurs s'étendant dans ou traversant le corps calleux ou d'une maladie leptoméningée.
4. Nécessité d'une intervention palliative urgente pour la maladie primaire (par exemple, hernie imminente).

5. Preuve d'une hémorragie récente sur l'IRM de base du cerveau avec les exceptions suivantes :

   1. Présence d'hémosidérine.
   2. Résoudre les changements hémorragiques liés à la chirurgie.
   3. Présence d'hémorragie ponctuée dans la tumeur.
6. Maladie concomitante grave et intercurrente, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie systémique instable, y compris une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

7. L'une des conditions cardiaques suivantes :

   1. Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne et/ou de pose d'un stent jusqu'à 12 semaines avant le cycle 1, jour 1.
   2. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association jusqu'à 6 mois avant le cycle 1, jour 1.
8. Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1 du traitement.
9. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le début du traitement.
10. Patients recevant des médicaments concomitants interdits au début de l'étude
11. Patients atteints de myopathie stéroïdienne.
12. Les patients séropositifs atteints d'une maladie active liée au SIDA sont exclus ; les patients séropositifs mais sous traitement stable ne sont pas exclus.
13. Patients ayant une sensibilité connue à l'un des produits à administrer pendant le traitement et les évaluations.
14. Femmes enceintes ou allaitantes.
15. Patients incapables de subir une IRM du cerveau avec produit de contraste.