Estudio de fase 3 VAL-083 en GBM recurrente de temozolomida-Avastin (bevacizumab) (STAR-3)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe aceptar la prueba del estado de metilación del promotor tumoral GBM del gen MGMT y el estado de mutación del gen tumoral (IDH1). El tejido se puede analizar al ingresar al estudio, si no se hizo previamente, o los datos se pueden obtener del último resultado conocido de la prueba para MGMT e IDH1. El estado de IDH1 se puede evaluar al ingresar al estudio, pero se requiere el estado de MGMT antes de la aleatorización.
2. Acepte permitir que el patrocinador recopile datos sobre todos los tratamientos relacionados con GBM recibidos después de que el paciente abandone el estudio actual y recopile datos de supervivencia después de que el paciente abandone el estudio actual.
3. El paciente debe tener ≥ 18 años.
4. Diagnóstico inicial histológicamente confirmado de glioblastoma multiforme primario (GBM) o gliosarcoma (GS), ahora recurrente. Los pacientes con enfermedad recurrente/progresiva cuya patología diagnóstica inicial confirmó GBM o GS no necesitarán una nueva biopsia. Los pacientes con glioma anaplásico o glioma de bajo grado previo son elegibles, si la evaluación histológica demuestra transformación a GBM o GS.
5. El paciente recibió anteriormente quimiorradiación estándar de atención con temozolomida, ± temozolomida adyuvante y bevacizumab y ahora tiene evidencia radiográfica de GBM o GS recurrente/progresivo durante o después de bevacizumab.
6. El paciente debe tener una enfermedad medible bidimensionalmente, según la Evaluación de respuesta propuesta en neurooncología (RANO; Apéndice C) (Wen et al., 2010), con una medición de >1 cm en un diámetro y ≤5 cm de diámetro en cualquier plano en la resonancia magnética realizada dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
7. Al menos 4 semanas desde la última quimioterapia o terapia con bevacizumab (Avastin®) (6 semanas para nitrosourea o mitomicina C), o para regímenes de quimioterapia administrados de forma continua o semanal con un potencial limitado de toxicidad retardada, al menos 2 semanas desde la última dosis.
8. Si el paciente ha estado usando el dispositivo Optune™, se suspenderá al menos cuatro días antes de comenzar el tratamiento con VAL-083, y el paciente debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento hasta el Grado 1 o menos.
9. La resonancia magnética inicial debe obtenerse ≥ 4 semanas después de la resección quirúrgica, pero dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
10. Se requiere una recuperación adecuada de todas las cirugías recientes; debe haber transcurrido al menos 1 semana desde el momento de una cirugía menor; deben haber transcurrido al menos 21 días desde el momento de una cirugía mayor. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la cirugía a Grado 1 o menos.
11. Se permite la terapia previa con terapia térmica inducida por láser (LITT), pero deben haber transcurrido al menos 21 días desde el último LITT, con recuperación de todas las toxicidades relacionadas con LITT a Grado 1 o menos y posterior documentación histológica de recurrencia.
12. Más de 12 semanas desde la radioterapia, para minimizar la posibilidad de cambios en la resonancia magnética relacionados con la necrosis por radiación que podrían diagnosticarse erróneamente como pseudoprogresión de la enfermedad, a menos que la recurrencia sea una lesión nueva, fuera del campo de radiación primario o el paciente cumpla los criterios de enfermedad progresiva temprana por RANO ((Wen et al., 2010); Apéndice C).
13. Se permite la terapia previa con bisturí de rayos gamma u otra radiación focal de alta dosis, pero deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde el momento del tratamiento, y el paciente debe tener documentación histológica posterior a la radioterapia de recurrencia en el campo irradiado, a menos que la recurrencia es una lesión nueva fuera del campo irradiado.
14. Si reciben corticosteroides, los pacientes deben tener una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante ≥ 5 días antes de la RM inicial.
15. Al menos 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde los medicamentos contra el cáncer en investigación anteriores. Se requiere un mínimo de 21 días entre la terminación del fármaco en investigación y la administración de VAL-083.
16. Debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento a Grado 1 o menos.
17. Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS; Apéndice D) de ≥ 70 %
18. KPS debe haber sido estable durante el período desde el lavado de la terapia anterior hasta la aleatorización. Un KPS decreciente se define por una reducción de 10 puntos o más durante al menos un período de 28 días.
19. El paciente debe tener una esperanza de vida prevista de al menos 12 semanas.

20. Valores de laboratorio de la siguiente manera en la selección y dentro de los 7 días de la primera dosis de terapia planificada:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL.
    2. Hemoglobina (HgB) ≥9 g/dL.
    3. Plaquetas ≥100 000/μL (≥150 000/μL, si se encuentran dentro de las 12 semanas posteriores al tratamiento previo con nitrosourea).
    4. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal o aclaramiento de creatinina >60 ml/min (medida o calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT debe ser
    6. Bilirrubina total
    7. Se pueden inscribir sujetos con síndrome de Gilbert conocido que tengan bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN (NCI CTCAE v4.03 Grado 2).
    8. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN.
    9. QTc
21. Ningún trastorno de conducción cardíaca clínicamente significativo en la selección.

22. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis planificada del tratamiento y aceptar usar un método anticonceptivo dual hasta 90 días después del tratamiento con el fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen un DIU con espermicida, un condón femenino con espermicida, un diafragma con espermicida, un capuchón cervical con espermicida, el uso de un condón con espermicida por parte de la pareja sexual o una pareja sexual estéril. Las mujeres en edad fértil se definen para incluir a cualquier mujer que:

    1. Ha experimentado la menarquia y no se ha sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral); y
    2. No es posmenopáusica (definida como amenorrea >12 meses consecutivos).
23. Si es hombre, el paciente debe ser estéril o estar dispuesto a usar un método anticonceptivo aprobado desde el momento del consentimiento informado hasta 90 días después del tratamiento con el fármaco del estudio. Los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma dentro de los 90 días posteriores al tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes actuales de neoplasia distintos del diagnóstico de ingreso. Las excepciones son:

   1. Cáncer de piel de células basales/células escamosas tratado curativamente
   2. Carcinoma in situ del cuello uterino
   3. Se permiten pacientes con tumores sólidos y hematológicos previos, que hayan sido tratados sin evidencia de recurrencia en los últimos 5 años.
2. Evidencia de enfermedad subependimaria difusa o tumor en el tronco encefálico, el cerebelo, la médula espinal o el LCR.
3. Evidencia radiológica de enfermedad multifocal, tumores que se extienden o cruzan el cuerpo calloso o enfermedad leptomeníngea.
4. Necesidad de una intervención paliativa urgente para la enfermedad primaria (p. ej., hernia inminente).

5. Evidencia de hemorragia reciente en la resonancia magnética inicial del cerebro con las siguientes excepciones:

   1. Presencia de hemosiderina.
   2. Resolución de cambios hemorrágicos relacionados con la cirugía.
   3. Presencia de hemorragia puntiforme en el tumor.
6. Enfermedades intercurrentes graves concurrentes que incluyen, entre otras, enfermedades sistémicas inestables, incluidas infecciones en curso o activas, hipertensión no controlada, arritmia cardíaca grave que requiere medicación o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

7. Cualquiera de las siguientes condiciones cardíacas:

   1. Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria y/o colocación de stent hasta 12 semanas antes del ciclo 1, día 1.
   2. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association hasta 6 meses antes del ciclo 1, día 1.
8. Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 de tratamiento.
9. Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
10. Pacientes que reciben medicamentos concomitantes prohibidos al inicio del estudio
11. Pacientes con miopatía por esteroides.
12. Se excluyen los pacientes que son VIH positivos con una enfermedad activa relacionada con el SIDA; no se excluyen los pacientes que son VIH positivos pero que reciben una terapia estable.
13. Pacientes con sensibilidad conocida a alguno de los productos a administrar durante el tratamiento y las valoraciones.
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
15. Pacientes incapaces de someterse a una resonancia magnética del cerebro con contraste.