VAL-083 테모졸로마이드-아바스틴(베바시주맙) 재발 GBM에 대한 3상 연구 (STAR-3)

포함 기준:

1. 환자는 MGMT 유전자의 GBM 종양 프로모터 메틸화 상태 및 종양(IDH1) 유전자 돌연변이 상태 검사에 동의해야 합니다. 이전에 수행하지 않은 경우 연구 시작 시 조직을 테스트하거나 MGMT 및 IDH1에 대해 마지막으로 알려진 테스트 결과에서 데이터를 얻을 수 있습니다. IDH1 상태는 연구 등록 시 평가될 수 있지만 MGMT 상태는 무작위 배정 전에 필요합니다.
2. 스폰서가 환자가 현재 연구를 종료한 후 받은 모든 GBM 관련 치료에 대한 데이터를 수집하고 환자가 현재 연구를 종료한 후 생존 데이터를 수집하도록 허용하는 데 동의합니다.
3. 환자는 18세 이상이어야 합니다.
4. 현재 재발하는 원발성 다형 교모세포종(GBM) 또는 교육종(GS)의 조직학적으로 확인된 초기 진단. 초기 진단 병리가 GBM 또는 GS로 확인된 재발성/진행성 질환 환자는 생검을 필요로 하지 않습니다. 이전에 저등급 신경교종 또는 역형성 신경교종이 있는 환자는 조직학적 평가에서 GBM 또는 GS로의 전환을 입증하는 경우 적격입니다.
5. 환자는 이전에 테모졸로마이드, ± 보조 테모졸로마이드 및 베바시주맙으로 표준 치료 화학방사선 치료를 받았고 현재 베바시주마브 동안 또는 이후에 재발성/진행성 GBM 또는 GS의 방사선학적 증거가 있습니다.
6. 환자는 제안된 Response Assessment in NeuroOncology(RANO; 부록 C)(Wen et al., 2010)에 따라 2차원적으로 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 하며, 수행된 MRI에서 한 직경에서 >1 cm 및 모든 평면에서 ≤5 cm 직경의 측정이 필요합니다. 무작위 배정 전 2주 이내.
7. 마지막 화학요법 또는 베바시주맙(Avastin®) 요법으로부터 최소 4주(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주), 또는 화학요법이 지속적으로 또는 매주 제공되는 지연된 독성 가능성이 제한된 경우, 마지막 투여로부터 최소 2주.
8. 환자가 Optune™ 장치를 사용하고 있는 경우 VAL-083 치료를 시작하기 최소 4일 전에 중단해야 하며 환자는 모든 치료 관련 독성에서 1등급 이하로 회복되어야 합니다.
9. 베이스라인 MRI는 외과적 절제 후 4주 이상, 무작위 배정 전 2주 이내에 얻어야 합니다.
10. 모든 최근 수술에서 적절한 회복이 필요합니다. 경미한 수술을 받은 시점부터 최소 1주일이 경과해야 합니다. 대수술을 받은 시점부터 최소 21일이 경과해야 합니다. 환자는 모든 수술 관련 독성에서 1등급 이하로 회복되어야 합니다.
11. 레이저 유도 온열 요법(LITT)을 사용한 사전 치료가 허용되지만 마지막 LITT로부터 최소 21일이 경과해야 하며 모든 LITT 관련 독성이 1등급 이하로 회복되고 후속 조직학적 재발 문서가 있어야 합니다.
12. 재발이 새로운 병변이거나 1차 방사선 조사야 외부에 있거나 환자가 초기 진행성 질환에 대한 기준을 충족하지 않는 한, 질병의 유사 진행으로 오진될 수 있는 방사선 괴사와 관련된 MRI 변화의 가능성을 최소화하기 위해 방사선 요법으로부터 12주 이상 RANO((Wen et al., 2010); 부록 C).
13. 감마나이프 또는 기타 국소 고용량 방사선에 의한 사전 치료는 허용되나 치료 시점으로부터 최소 2주가 경과해야 하며 환자는 재발이 없는 한 방사선 치료 후 조사된 부위에서 재발에 대한 조직학적 문서가 있어야 합니다. 조사 영역 외부의 새로운 병변입니다.
14. 코르티코스테로이드를 투여받는 경우, 환자는 기준선 MRI 전 ≥ 5일 동안 안정적이거나 감소하는 코르티코스테로이드 용량을 유지해야 합니다.
15. 이전 연구용 항암제 이후 최소 28일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것). 연구 약물 종료와 VAL-083 투여 사이에는 최소 21일이 필요합니다.
16. 모든 치료 관련 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다.
17. 환자는 Karnofsky 수행 상태(KPS; 부록 D)가 70% 이상이어야 합니다.
18. KPS는 이전 요법의 휴약에서 무작위배정까지의 기간 동안 안정적이어야 합니다. KPS 하락은 최소 28일 동안 10포인트 이상 감소한 것으로 정의됩니다.
19. 환자는 예상 수명이 최소 12주 이상이어야 합니다.

20. 스크리닝 시 및 계획된 첫 번째 치료 용량의 7일 이내 실험실 값:

    1. 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/μL.
    2. 헤모글로빈(HgB) ≥9g/dL.
    3. 혈소판 ≥100,000/μL(이전 니트로소우레아 치료 12주 이내인 경우 ≥150,000/μL).
    4. 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x 정상 상한 또는 크레아티닌 청소율 >60 mL/min(Cockcroft-Gault 공식으로 측정 또는 계산)(Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT는 반드시
    6. 총 빌리루빈
    7. 혈청 빌리루빈 ≤ 3 x ULN(NCI CTCAE v4.03 등급 2)을 갖는 알려진 길버트 증후군이 있는 피험자는 등록할 수 있습니다.
    8. 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 x ULN.
    9. QTc
21. 스크리닝에서 임상적으로 유의한 심장 전도 장애가 없음.

22. 가임 여성 환자는 계획된 첫 번째 치료 투여 전 7일 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 하며 연구 약물 치료 후 90일 동안 이중 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 승인된 피임 방법에는 살정제가 포함된 IUD, 살정제가 포함된 여성용 콘돔, 살정제가 포함된 격막, 살정제가 포함된 자궁경부 캡, 성 파트너 또는 불임 성 파트너에 의한 살정제가 포함된 콘돔 사용이 포함됩니다. 가임 여성은 다음과 같은 여성을 포함하는 것으로 정의됩니다.

    1. 초경을 경험했고 성공적인 외과적 불임 수술(자궁절제술, 양측 난관 결찰술 또는 양측 난소절제술)을 받지 않았습니다. 그리고
    2. 폐경 후가 아닙니다(연속 12개월 이상의 무월경으로 정의됨).
23. 남성인 경우, 환자는 사전 동의 시점부터 연구 약물 치료 후 90일까지 불임이거나 승인된 피임 방법을 사용할 의향이 있어야 합니다. 남성은 연구 치료 후 90일 이내에 정자 기증을 자제해야 합니다.

제외 기준:

1. 진입 진단 이외의 신생물의 현재 병력. 예외는 다음과 같습니다.

   1. 완치된 기저세포/편평세포 피부암
   2. 자궁경부의 제자리 암종
   3. 지난 5년 이내에 재발의 증거 없이 치료를 받은 이전의 고형 및 혈액학적 종양이 있는 환자는 허용됩니다.
2. 뇌간, 소뇌, 척수 또는 CSF에서 미만성 뇌실막하 질환 또는 종양의 증거.
3. 다초점 질환, 뇌량으로 확장되거나 뇌량을 가로지르는 종양 또는 연수막 질환의 방사선학적 증거.
4. 원발성 질환(예: 임박한 탈장)에 대한 긴급 완화 개입이 필요합니다.

5. 다음 예외를 제외하고 뇌의 기준선 MRI에서 최근 출혈의 증거:

   1. 헤모시데린의 존재.
   2. 수술과 관련된 출혈성 변화를 해결합니다.
   3. 종양에 점상 출혈의 존재.
6. 진행 중이거나 활동성 감염, 조절되지 않는 고혈압, 약물이 필요한 심각한 심장 부정맥 또는 연구 요구 사항 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 불안정한 전신 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 동시 중증의 병발성 질환.

7. 다음 심장 상태 중 하나:

   1. 심근경색, 급성 관상동맥 증후군(불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 및/또는 스텐트 삽입술의 병력이 주기 1, 1일 전 최대 12주.
   2. 주기 1, 1일 전 최대 6개월까지 New York Heart Association 기능 분류 시스템에서 정의한 클래스 III 또는 IV 심부전.
8. 치료 1일 전 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근의 말초 동맥 혈전증).
9. 치료 시작 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력.
10. 연구 시작 시 금지된 병용 약물을 투여받는 환자
11. 스테로이드 근병증 환자.
12. 활동성 AIDS 관련 질병이 있는 HIV 양성 환자는 제외됩니다. HIV 양성이지만 안정적인 치료를 받는 환자는 제외되지 않습니다.
13. 치료 및 평가 중에 투여할 제품에 대해 알려진 민감성을 가진 환자.
14. 임신 중이거나 수유 중인 여성.
15. 조영제로 뇌 MRI를 찍을 수 없는 환자.