Phase-3-Studie VAL-083 bei rezidivierendem GBM mit Temozolomid-Avastin (Bevacizumab). (STAR-3)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss dem Test des GBM-Tumorpromotor-Methylierungsstatus des MGMT-Gens und des Mutationsstatus des Tumorgens (IDH1) zustimmen. Das Gewebe kann bei Studieneintritt getestet werden, falls dies noch nicht geschehen ist, oder Daten können aus dem letzten bekannten Testergebnis für MGMT und IDH1 erhalten werden. Der IDH1-Status kann bei Studieneintritt beurteilt werden, aber der MGMT-Status ist vor der Randomisierung erforderlich.
2. Stimmen Sie zu, dem Sponsor zu gestatten, Daten zu allen Behandlungen im Zusammenhang mit GBM zu sammeln, nachdem der Patient aus der aktuellen Studie ausgeschieden ist, und Überlebensdaten zu sammeln, nachdem der Patient aus der aktuellen Studie ausgeschieden ist.
3. Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein.
4. Histologisch bestätigte Erstdiagnose eines primären Glioblastoma multiforme (GBM) oder Gliosarkoms (GS), jetzt rezidivierend. Patienten mit rezidivierender/progressiver Erkrankung, deren anfängliche diagnostische Pathologie GBM oder GS bestätigte, benötigen keine erneute Biopsie. Patienten mit vorherigem niedriggradigem Gliom oder anaplastischem Gliom sind geeignet, wenn die histologische Beurteilung eine Transformation zu GBM oder GS zeigt.
5. Der Patient hat zuvor eine Standard-Chemo-Bestrahlung mit Temozolomid, ± adjuvantem Temozolomid und Bevacizumab erhalten und hat jetzt röntgenologische Beweise für rezidivierendes/progressives GBM oder GS während oder nach Bevacizumab.
6. Der Patient muss gemäß der vorgeschlagenen Bewertung des Ansprechens in der NeuroOnkologie (RANO; Anhang C) (Wen et al., 2010) eine zweidimensional messbare Erkrankung haben, mit einer Messung von > 1 cm in einem Durchmesser und ≤ 5 cm Durchmesser in jeder Ebene bei der durchgeführten MRT innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung.
7. Mindestens 4 Wochen nach der letzten Chemotherapie oder Bevacizumab (Avastin®)-Therapie (6 Wochen bei Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C) oder bei kontinuierlich oder wöchentlich verabreichten Chemotherapieschemata mit begrenztem Potenzial für verzögerte Toxizität mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis.
8. Wenn der Patient das Optune™-Gerät verwendet hat, wird es mindestens vier Tage vor Beginn der Behandlung mit VAL-083 abgesetzt, und der Patient muss sich von allen behandlungsbedingten Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
9. Baseline-MRT muss ≥ 4 Wochen nach der chirurgischen Resektion, aber innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung erhalten werden.
10. Eine angemessene Erholung von allen kürzlich durchgeführten Operationen ist erforderlich; seit einem kleinen chirurgischen Eingriff muss mindestens 1 Woche vergangen sein; ab dem Zeitpunkt einer größeren Operation müssen mindestens 21 Tage vergangen sein. Die Patienten müssen sich von allen mit der Operation verbundenen Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
11. Eine vorherige Therapie mit laserinduzierter Wärmetherapie (LITT) ist zulässig, aber seit der letzten LITT müssen mindestens 21 Tage vergangen sein, mit Erholung von allen LITT-bedingten Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger und anschließender histologischer Dokumentation des Wiederauftretens.
12. Mehr als 12 Wochen nach der Strahlentherapie, um das Potenzial für MRT-Veränderungen im Zusammenhang mit Strahlennekrose zu minimieren, die als Pseudoprogression der Krankheit fehldiagnostiziert werden könnten, es sei denn, das Rezidiv ist eine neue Läsion außerhalb des primären Bestrahlungsfelds oder der Patient erfüllt die Kriterien für eine frühe Progression von Krankheit RANO ((Wen et al., 2010); Anhang C).
13. Eine vorherige Therapie mit Gamma-Knife oder anderer fokaler Hochdosisbestrahlung ist erlaubt, aber mindestens 2 Wochen müssen seit dem Zeitpunkt der Behandlung vergangen sein, und der Patient muss nach der Strahlentherapie eine histologische Dokumentation des Rezidivs im bestrahlten Feld haben, es sei denn, es handelt sich um ein Rezidiv ist eine neue Läsion außerhalb des bestrahlten Feldes.
14. Wenn die Patienten Kortikosteroide erhalten, müssen die Patienten für ≥ 5 Tage vor der Ausgangs-MRT eine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten.
15. Mindestens 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) seit vorheriger Erprobung von Krebsmedikamenten. Zwischen der Beendigung des Prüfpräparats und der Verabreichung von VAL-083 sind mindestens 21 Tage erforderlich.
16. Muss sich von allen behandlungsbedingten Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
17. Patienten müssen einen Karnofsky-Performance-Status (KPS; Anhang D) von ≥ 70 % haben
18. KPS muss während des Zeitraums vom Auswaschen der vorherigen Therapie bis zur Randomisierung stabil gewesen sein. Ein fallender KPS wird durch eine Verringerung um 10 Punkte oder mehr über einen Zeitraum von mindestens 28 Tagen definiert.
19. Der Patient muss eine voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

20. Laborwerte wie folgt beim Screening und innerhalb von 7 Tagen nach der geplanten ersten Therapiedosis:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl.
    2. Hämoglobin (HgB) ≥9 g/dl.
    3. Thrombozyten ≥ 100.000/μl (≥ 150.000/μl, wenn innerhalb von 12 Wochen nach vorheriger Nitrosoharnstoff-Behandlung).
    4. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) (Cockcroft DW et al., 1976).
    5. AST, ALT muss sein
    6. Gesamt-Bilirubin
    7. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die ein Serumbilirubin von ≤ 3 x ULN (NCI CTCAE v4.03 Grad 2) aufweisen, können aufgenommen werden.
    8. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
    9. QTc
21. Keine klinisch signifikante kardiale Reizleitungsstörung beim Screening.

22. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der geplanten ersten Behandlungsdosis einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben und sich bereit erklären, bis zu 90 Tage nach der Behandlung mit dem Studienmedikament eine duale Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den zugelassenen Verhütungsmethoden gehören ein IUP mit Spermizid, ein Kondom für die Frau mit Spermizid, ein Diaphragma mit Spermizid, eine Portiokappe mit Spermizid, die Verwendung eines Kondoms mit Spermizid durch den Sexualpartner oder einen sterilen Sexualpartner. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als jede Frau, die:

    1. Hat Menarche erlebt und sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie); und
    2. nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 12 aufeinanderfolgende Monate).
23. Wenn der Patient männlich ist, muss er steril oder bereit sein, vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der Behandlung mit dem Studienmedikament eine zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen bereit sein, innerhalb von 90 Tagen nach der Studienbehandlung auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Vorgeschichte von Neoplasmen außer der Eingangsdiagnose. Ausnahmen sind:

   1. Kurativ behandelter basalzelliger/plattenepithelialer Hautkrebs
   2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
   3. Patienten mit früheren soliden und hämatologischen Tumoren, die innerhalb der letzten 5 Jahre ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurden, sind zulässig.
2. Anzeichen einer diffusen subependymalen Erkrankung oder eines Tumors im Hirnstamm, Kleinhirn, Rückenmark oder Liquor.
3. Radiologischer Nachweis einer multifokalen Erkrankung, Tumoren, die sich in das Corpus Callosum hinein erstrecken oder es kreuzen, oder eine leptomeningeale Erkrankung.
4. Notwendigkeit einer dringenden palliativen Intervention für die Primärerkrankung (z. B. drohende Herniation).

5. Nachweis einer kürzlichen Blutung im Basis-MRT des Gehirns mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Vorhandensein von Hämosiderin.
   2. Behebung von hämorrhagischen Veränderungen im Zusammenhang mit Operationen.
   3. Vorhandensein einer punktförmigen Blutung im Tumor.
6. Gleichzeitige schwere, interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile systemische Erkrankungen, einschließlich anhaltender oder aktiver Infektion, unkontrollierter Hypertonie, schwerwiegender Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

7. Eine der folgenden Herzerkrankungen:

   1. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie und/oder Stentimplantation bis zu 12 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.
   2. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association bis zu 6 Monate vor Zyklus 1, Tag 1.
8. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Behandlung.
9. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung.
10. Patienten, die zu Beginn der Studie verbotene Begleitmedikationen erhalten
11. Patienten mit Steroidmyopathie.
12. HIV-positive Patienten mit einer aktiven AIDS-bedingten Erkrankung sind ausgeschlossen; Patienten, die HIV-positiv sind, aber eine stabile Therapie erhalten, sind nicht ausgeschlossen.
13. Patienten mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber einem der während der Behandlung und Beurteilung zu verabreichenden Produkte.
14. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
15. Patienten, die sich keiner MRT des Gehirns mit Kontrastmittel unterziehen können.