VAL-083 Fas 3-studie i Temozolomide-Avastin (Bevacizumab) återkommande GBM (STAR-3)

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste godkänna testning av GBM-tumörpromotormetyleringsstatus för MGMT-genen och tumörgenmutationsstatus (IDH1). Vävnad kan testas vid studiestart, om det inte gjorts tidigare, eller så kan data erhållas från senast kända testresultat för MGMT och IDH1. IDH1-status kan bedömas vid studiestart, men MGMT-status krävs före randomisering.
2. Gå med på att tillåta sponsorn att samla in data om alla GBM-relaterade behandlingar som mottagits efter att patienten lämnat den aktuella studien, och att samla in överlevnadsdata efter att patienten lämnat den aktuella studien.
3. Patienten måste vara ≥ 18 år gammal.
4. Histologiskt bekräftad initial diagnos av primär glioblastoma multiforme (GBM) eller gliosarkom (GS), nu återkommande. Patienter med återkommande/progressiv sjukdom vars initiala diagnostiska patologi bekräftade GBM eller GS kommer inte att behöva biopsi på nytt. Patienter med tidigare låggradigt gliom eller anaplastiskt gliom är berättigade, om histologisk bedömning visar transformation till GBM eller GS.
5. Patienten har tidigare erhållit kemosrålning med standardvård med temozolomid, ± adjuvans temozolomid och bevacizumab och har nu röntgenbevis på återkommande/progressiv GBM eller GS under eller efter bevacizumab.
6. Patienten måste ha tvådimensionellt mätbar sjukdom, enligt den föreslagna Response Assessment in NeuroOncology (RANO; Appendix C) (Wen et al., 2010), med ett mått på >1 cm i en diameter och ≤5 cm i diameter i vilket plan som helst på MRT som utförs inom 2 veckor före randomisering.
7. Minst 4 veckor efter senaste kemoterapi- eller bevacizumab (Avastin®)-behandling (6 veckor för nitrosourea eller mitomycin C), eller för kemoterapibehandlingar som ges kontinuerligt eller veckovis med begränsad potential för fördröjd toxicitet, minst 2 veckor från sista dosen.
8. Om patienten har använt Optune™-enheten kommer den att avbrytas minst fyra dagar innan behandlingen med VAL-083 påbörjas, och patienten måste ha återhämtat sig från alla behandlingsrelaterade toxiciteter till grad 1 eller lägre.
9. Baslinje-MR måste erhållas ≥ 4 veckor efter kirurgisk resektion men inom 2 veckor före randomisering.
10. Adekvat återhämtning från all nyligen genomförd operation krävs; minst 1 vecka måste ha förflutit från tidpunkten för en mindre operation; minst 21 dagar måste ha förflutit från tidpunkten för en större operation. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla operationsrelaterade toxiciteter till grad 1 eller lägre.
11. Tidigare behandling med laserinducerad termisk terapi (LITT) är tillåten men minst 21 dagar måste ha förflutit från senaste LITT, med återhämtning från alla LITT-relaterade toxiciteter till grad 1 eller mindre och efterföljande histologisk dokumentation av återfall.
12. Mer än 12 veckor efter strålbehandling, för att minimera risken för MRT-förändringar relaterade till strålningsnekros som kan feldiagnostiseras som pseudoprogression av sjukdom, såvida inte återfallet är en ny lesion, utanför det primära strålningsfältet eller patienten uppfyller kriterierna för tidig progressiv sjukdom av RANO ((Wen et al., 2010); Appendix C).
13. Tidigare behandling med gammakniv eller annan fokal högdosstrålning är tillåten, men minst 2 veckor måste ha förflutit från behandlingstidpunkten och patienten måste ha efterföljande post-strålbehandlingshistologisk dokumentation av recidiv i det bestrålade fältet, om inte recidivet är en ny lesion utanför det bestrålade fältet.
14. Om de får kortikosteroider måste patienterna ha en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i ≥ 5 dagar före baslinje-MRT.
15. Minst 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) sedan tidigare läkemedel mot cancer. Minst 21 dagar mellan avslutande av prövningsläkemedlet och administrering av VAL-083 krävs.
16. Måste ha återhämtat sig från alla behandlingsrelaterade toxiciteter till grad 1 eller lägre.
17. Patienter måste ha en Karnofsky prestationsstatus (KPS; Appendix D) på ≥ 70 %
18. KPS måste ha varit stabilt under perioden från tvättning av tidigare behandling till randomisering. En sjunkande KPS definieras som en minskning med 10 poäng eller mer under minst en 28-dagarsperiod.
19. Patienten måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.

20. Laboratorievärden enligt följande vid screening och inom 7 dagar efter planerad första dos av terapi:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL.
    2. Hemoglobin (HgB) ≥9 g/dL.
    3. Trombocyter ≥100 000/μL (≥150 000/μL, om inom 12 veckor efter tidigare nitrosoureabehandling).
    4. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x övre gräns för normal eller kreatininclearance >60 ml/min (mätt eller beräknad med Cockcroft-Gault-formeln) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT måste vara
    6. Totalt bilirubin
    7. Patienter med känt Gilberts syndrom som har serumbilirubin ≤ 3 x ULN (NCI CTCAE v4.03 grad 2) kan inkluderas.
    8. Internationell normaliserad ratio (INR) ≤ 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
    9. QTc
21. Ingen kliniskt signifikant hjärtöverledningsstörning vid screening.

22. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före planerad första behandlingsdos och samtycka till att använda dubbla preventivmetoder under 90 dagar efter studieläkemedlets behandling. Godkända preventivmetoder inkluderar en spiral med spermiedödande medel, en kvinnlig kondom med spermiedödande medel, ett diafragma med spermiedödande medel, en cervikal mössa med spermiedödande medel, användning av en kondom med spermiedödande medel av sexpartner eller en steril sexpartner. Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnor som:

    1. Har upplevt menarche och har inte genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi); och
    2. Är inte postmenopausal (definierad som amenorré >12 månader i följd).
23. Om man är man, måste patienten vara steril eller villig att använda en godkänd preventivmetod från tidpunkten för informerat samtycke till 90 dagar efter studieläkemedelsbehandling. Män måste vara villiga att avstå från spermiedonation inom 90 dagar efter studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

1. Aktuell historia av neoplasm annan än ingångsdiagnosen. Undantag är:

   1. Kurativt behandlad hudcancer i basalcell/skivepitel
   2. Karcinom in situ i livmoderhalsen
   3. Patienter med tidigare solida och hematologiska tumörer, som har behandlats utan tecken på återfall under de senaste 5 åren, är tillåtna.
2. Bevis på diffus subependymal sjukdom eller tumör i hjärnstammen, lillhjärnan, ryggmärgen eller CSF.
3. Radiologiska bevis på multifokal sjukdom, tumörer som sträcker sig in i eller korsar corpus callosum eller leptomeningeal sjukdom.
4. Behov av akut palliativ intervention för primär sjukdom (t.ex. förestående bråck).

5. Bevis på nyligen genomförd blödning vid baslinje-MR av hjärnan med följande undantag:

   1. Förekomst av hemosiderin.
   2. Lösning av hemorragiska förändringar relaterade till operation.
   3. Förekomst av punktblödning i tumören.
6. Samtidiga allvarliga, interkurrenta sjukdomar inklusive men inte begränsat till instabil systemisk sjukdom, inklusive pågående eller aktiv infektion, okontrollerad hypertoni, allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

7. Något av följande hjärttillstånd:

   1. Historik med hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), kranskärlsplastik och/eller stentbildning upp till 12 veckor före cykel 1, dag 1.
   2. Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem upp till 6 månader före cykel 1, dag 1.
8. Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1 av behandlingen.
9. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före påbörjad behandling.
10. Patienter som får förbjudna samtidiga läkemedel i början av studien
11. Patienter med steroidmyopati.
12. Patienter som är HIV-positiva med en aktiv AIDS-relaterad sjukdom exkluderas; patienter som är hiv-positiva men som står i stabil terapi är inte uteslutna.
13. Patienter med känd känslighet för någon av de produkter som ska administreras under behandling och bedömningar.
14. Kvinnor som är gravida eller ammar.
15. Patienter som inte kan genomgå en MRT av hjärnan med kontrast.