VAL-083 Fase 3-onderzoek naar terugkerende GBM van Temozolomide-Avastin (Bevacizumab) (STAR-3)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet akkoord gaan met het testen van de methyleringsstatus van de GBM-tumorpromoter van het MGMT-gen en de tumor (IDH1)-genmutatiestatus. Weefsel kan worden getest bij aanvang van het onderzoek, als dit niet eerder is gedaan, of er kunnen gegevens worden verkregen van het laatst bekende testresultaat voor MGMT en IDH1. De IDH1-status kan worden beoordeeld bij aanvang van het onderzoek, maar de MGMT-status is vereist voorafgaand aan randomisatie.
2. Ga ermee akkoord dat de sponsor gegevens mag verzamelen over alle GBM-gerelateerde behandelingen die zijn ontvangen nadat de patiënt uit het huidige onderzoek is gestapt, en dat hij overlevingsgegevens moet verzamelen nadat de patiënt uit het huidige onderzoek is gestapt.
3. Patiënt moet ≥ 18 jaar oud zijn.
4. Histologisch bevestigde initiële diagnose van primair multiform glioblastoom (GBM) of gliosarcoom (GS), nu recidiverend. Patiënten met recidiverende/progressieve ziekte bij wie de initiële diagnostische pathologie GBM of GS bevestigde, hebben geen nieuwe biopsie nodig. Patiënten met eerder laaggradig glioom of anaplastisch glioom komen in aanmerking, als histologische beoordeling transformatie naar GBM of GS aantoont.
5. Patiënt heeft eerder standaardbehandeling chemoradiatie met temozolomide, ± adjuvant temozolomide en bevacizumab gekregen en heeft nu radiografisch bewijs van recidiverende/progressieve GBM of GS tijdens of na bevacizumab.
6. Patiënt moet een tweedimensionaal meetbare ziekte hebben, volgens de voorgestelde responsbeoordeling in neurooncologie (RANO; bijlage C) (Wen et al., 2010), met metingen van >1 cm in één diameter en ≤5 cm diameter in elk vlak op MRI uitgevoerd binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
7. Ten minste 4 weken na de laatste chemotherapie- of bevacizumab (Avastin®)-behandeling (6 weken voor nitrosoureum of mitomycine C), of voor chemotherapieschema's die continu of wekelijks worden gegeven met beperkte kans op vertraagde toxiciteit, ten minste 2 weken na de laatste dosis.
8. Als de patiënt het Optune™-apparaat heeft gebruikt, wordt de behandeling ten minste vier dagen voor aanvang van de behandeling met VAL-083 stopgezet en moet de patiënt hersteld zijn van alle aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten tot graad 1 of minder.
9. Baseline MRI moet ≥ 4 weken na chirurgische resectie worden verkregen, maar binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
10. Adequaat herstel van alle recente operaties is vereist; vanaf het moment van een kleine ingreep moet minimaal 1 week zijn verstreken; ten minste 21 dagen moeten zijn verstreken vanaf het moment van een grote operatie. Patiënten moeten hersteld zijn van alle operatiegerelateerde toxiciteiten tot graad 1 of lager.
11. Voorafgaande therapie met lasergeïnduceerde thermische therapie (LITT) is toegestaan, maar er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken sinds de laatste LITT, met herstel van alle LITT-gerelateerde toxiciteiten tot graad 1 of lager en daaropvolgende histologische documentatie van recidief.
12. Meer dan 12 weken na radiotherapie, om de kans op MRI-veranderingen in verband met stralingsnecrose te minimaliseren, die ten onrechte kunnen worden gediagnosticeerd als pseudoprogressie van de ziekte, tenzij het recidief een nieuwe laesie is, buiten het primaire stralingsveld of de patiënt voldoet aan de criteria voor vroege progressieve ziekte door RANO ((Wen et al., 2010); Bijlage C).
13. Voorafgaande therapie met gammames of andere focale hooggedoseerde straling is toegestaan, maar er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken vanaf het moment van behandeling, en de patiënt moet post-radiotherapie histologische documentatie hebben van een recidief in het bestraalde veld, tenzij de recidief is een nieuwe laesie buiten het bestraalde veld.
14. Als patiënten corticosteroïden krijgen, moeten patiënten op een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden staan ​​gedurende ≥ 5 dagen voorafgaand aan baseline-MRI.
15. Ten minste 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) sinds eerdere antikankergeneesmiddelen in onderzoek. Een minimum van 21 dagen tussen beëindiging van het onderzoeksgeneesmiddel en toediening van VAL-083 is vereist.
16. Moet hersteld zijn van alle behandelingsgerelateerde toxiciteiten tot Graad 1 of minder.
17. Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus (KPS; bijlage D) hebben van ≥ 70%
18. KPS moet stabiel zijn geweest gedurende de periode vanaf het uitwassen van eerdere therapie tot randomisatie. Een dalende KPS wordt gedefinieerd door een vermindering van 10 punten of meer over een periode van ten minste 28 dagen.
19. De patiënt moet een voorspelde levensverwachting hebben van ten minste 12 weken.

20. Laboratoriumwaarden als volgt bij screening en binnen 7 dagen na geplande eerste dosis therapie:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL.
    2. Hemoglobine (HgB) ≥9 g/dl.
    3. Bloedplaatjes ≥100.000/μl (≥150.000/μl, indien binnen 12 weken na eerdere behandeling met nitroso-ureum).
    4. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal of creatinineklaring >60 ml/min (gemeten of berekend met de formule van Cockcroft-Gault) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT moet zijn
    6. Totaal bilirubine
    7. Proefpersonen met bekend syndroom van Gilbert die serumbilirubine ≤ 3 x ULN (NCI CTCAE v4.03 Graad 2) hebben, kunnen worden ingeschreven.
    8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x de ULN.
    9. QTc
21. Geen klinisch significante hartgeleidingsstoornis bij screening.

22. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis van de behandeling, en moeten ermee instemmen om een ​​dubbele anticonceptiemethode te gebruiken tot 90 dagen na de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn onder meer een spiraaltje met zaaddodend middel, een vrouwencondoom met zaaddodend middel, een diafragma met zaaddodend middel, een pessarium met zaaddodend middel, gebruik van een condoom met zaaddodend middel door seksuele partner of een steriele seksuele partner. Onder vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt elke vrouw verstaan ​​die:

    1. Menarche heeft doorgemaakt en geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie); en
    2. Is niet postmenopauzaal (gedefinieerd als amenorroe >12 opeenvolgende maanden).
23. Als het een man is, moet de patiënt steriel zijn of bereid zijn om een ​​goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten bereid zijn om binnen 90 dagen na de studiebehandeling af te zien van spermadonatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige geschiedenis van neoplasma anders dan de ingangsdiagnose. Uitzonderingen zijn:

   1. Curatief behandelde basaalcel-/plaveiselcelkanker
   2. Carcinoom in situ van de baarmoederhals
   3. Patiënten met eerdere solide en hematologische tumoren, die zijn behandeld zonder tekenen van recidief in de afgelopen 5 jaar, zijn toegestaan.
2. Bewijs van diffuse subependymale ziekte of tumor in de hersenstam, cerebellum, ruggenmerg of CSF.
3. Radiologisch bewijs van multifocale ziekte, tumoren die zich uitstrekken tot in of door het corpus callosum gaan of leptomeningeale ziekte.
4. Noodzaak van dringende palliatieve interventie voor primaire ziekte (bijv. dreigende hernia).

5. Bewijs van recente bloeding op baseline MRI van de hersenen met de volgende uitzonderingen:

   1. Aanwezigheid van hemosiderine.
   2. Het oplossen van hemorragische veranderingen die verband houden met een operatie.
   3. Aanwezigheid van puntbloeding in de tumor.
6. Gelijktijdige ernstige, bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot onstabiele systemische ziekte, inclusief aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

7. Een van de volgende hartaandoeningen:

   1. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek en/of stenting tot 12 weken vóór cyclus 1, dag 1.
   2. Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association tot 6 maanden vóór cyclus 1, dag 1.
8. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is, of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de behandeling.
9. Voorgeschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van de behandeling.
10. Patiënten die aan het begin van het onderzoek gelijktijdig verboden medicatie kregen
11. Patiënten met steroïde myopathie.
12. HIV-positieve patiënten met een actieve aids-gerelateerde ziekte zijn uitgesloten; patiënten die hiv-positief zijn maar stabiel worden behandeld, worden niet uitgesloten.
13. Patiënten met een bekende gevoeligheid voor een van de producten die tijdens de behandeling en beoordelingen moeten worden toegediend.
14. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
15. Patiënten die geen MRI van de hersenen met contrast kunnen ondergaan.