VAL-083 3. fázisú vizsgálat a Temozolomide-Avastin (Bevacizumab) visszatérő GBM-ben (STAR-3)

Bevételi kritériumok:

1. A páciensnek bele kell egyeznie az MGMT gén GBM tumorpromoter metilációs állapotának és a tumor (IDH1) génmutációs státuszának vizsgálatába. A szövetet a vizsgálatba való belépéskor lehet tesztelni, ha korábban nem végezték el, vagy az MGMT és az IDH1 utolsó ismert vizsgálati eredményéből nyerhetők adatok. Az IDH1 állapot a vizsgálatba való belépéskor értékelhető, de az MGMT státusz szükséges a randomizálás előtt.
2. Fogadja el, hogy engedélyezi a szponzor számára, hogy adatokat gyűjtsön az összes GBM-mel kapcsolatos kezelésről, amelyet a páciensnek az aktuális vizsgálatból való kilépése után kapott, valamint a túlélési adatok gyűjtését azután, hogy a beteg kikerült a jelenlegi vizsgálatból.
3. A betegnek legalább 18 évesnek kell lennie.
4. A primer glioblastoma multiforme (GBM) vagy gliosarcoma (GS) szövettanilag megerősített kezdeti diagnózisa, amely most visszatérő. Azoknál a visszatérő/progresszív betegségben szenvedő betegeknél, akiknek kezdeti diagnosztikus patológiája GBM-et vagy GS-t igazolt, nincs szükség újbóli biopsziára. A korábban alacsony fokú gliomában vagy anaplasztikus gliomában szenvedő betegek alkalmasak, ha a szövettani vizsgálat GBM-re vagy GS-re való átalakulást mutat.
5. A beteg korábban standard kezelésben részesült temozolomiddal, ± adjuváns temozolomiddal és bevacizumabbal végzett kemosugárzásban, és most a bevacizumab alatt vagy után recidiváló/progresszív GBM vagy GS radiográfiai bizonyítéka van.
6. A betegnek kétdimenziósan mérhető betegségben kell szenvednie a javasolt NeuroOncology válaszértékelés (RANO; C. függelék) szerint (Wen et al., 2010), az elvégzett MRI-n az egyik átmérőben >1 cm, az átmérőben pedig ≤5 cm bármely síkban. a randomizálást megelőző 2 héten belül.
7. Legalább 4 héttel az utolsó kemoterápia vagy bevacizumab (Avastin®) terápia után (6 hét nitrozourea vagy mitomicin C esetén), vagy folyamatosan vagy heti rendszerességgel adott kemoterápiás sémák esetén, ahol korlátozott a késleltetett toxicitás lehetősége, legalább 2 héttel az utolsó adag után.
8. Ha a beteg használta az Optune™ eszközt, azt legalább négy nappal a VAL-083-as kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni, és a betegnek minden, a kezeléssel összefüggő toxicitásból 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie.
9. A kiindulási MRI-t a műtéti reszekció után ≥ 4 héttel, de a randomizálást megelőző 2 héten belül kell elvégezni.
10. Megfelelő felépülésre van szükség az összes közelmúltbeli műtét után; legalább 1 hétnek el kell telnie egy kisebb műtét óta; legalább 21 napnak el kell telnie egy nagyobb műtét óta. A betegeknek minden műtéttel összefüggő toxicitásból 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatig kell felépülniük.
11. A lézerindukált hőterápia (LITT) előzetes terápia megengedett, de legalább 21 napnak el kell telnie az utolsó LITT-től, az összes LITT-vel kapcsolatos toxicitásból 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú felépüléssel, majd a kiújulás szövettani dokumentálásával.
12. Több mint 12 héttel a sugárkezelést követően, hogy minimalizáljuk a sugárnekrózissal összefüggő MRI-elváltozások lehetőségét, amelyeket tévesen a betegség pszeudoprogressziójaként diagnosztizálnak, kivéve, ha a kiújulás egy új elváltozás, az elsődleges sugármezőn kívül, vagy ha a beteg megfelel a korai progresszív betegség kritériumainak. RANO ((Wen et al., 2010); C függelék).
13. Előzetes gamma késsel vagy egyéb fokális nagy dózisú sugárkezelés megengedett, de legalább 2 hétnek el kell telnie a kezelés időpontjától, és a betegnek utólagos sugárterápia utáni szövettani dokumentációval kell rendelkeznie a besugárzott területen történő recidíváról, kivéve, ha a recidíva ismétlődik. egy új elváltozás a besugárzott területen kívül.
14. Ha kortikoszteroidokat kapnak, a betegeknek stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot kell kapniuk legalább 5 nappal a kiindulási MRI előtt.
15. Legalább 28 nap vagy 5 felezési idő (amelyik rövidebb) az előző vizsgálati rákellenes gyógyszerek óta. A vizsgálati gyógyszer abbahagyása és a VAL-083 beadása között legalább 21 napnak kell eltelnie.
16. Minden kezeléssel összefüggő toxicitásból 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell felépülnie.
17. A betegek Karnofsky teljesítménystátuszának (KPS; D függelék) ≥ 70%-nak kell lennie
18. A KPS-nek stabilnak kell lennie az előző terápia kimosásától a randomizálásig tartó időszakban. A csökkenő KPS-t legalább 28 napos időszak alatt 10 vagy több ponttal történő csökkentés határozza meg.
19. A beteg várható élettartama legalább 12 hét.

20. A következő laboratóriumi értékek a szűréskor és a terápia tervezett első adagját követő 7 napon belül:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/μL.
    2. Hemoglobin (HgB) ≥9 g/dl.
    3. Thrombocytaszám ≥100 000/μL (≥150 000/μL, ha az előző nitrozourea kezelést követő 12 héten belül).
    4. A szérum kreatinin ≤1,5-szerese a normál felső határának vagy a kreatinin-clearance >60 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján mérve vagy kiszámítva) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT kell lennie
    6. Összes bilirubin
    7. Ismert Gilbert-szindrómában szenvedő alanyok, akiknek a szérum bilirubinszintje ≤ 3 x ULN (NCI CTCAE v4.03 Grade 2), besorolhatók.
    8. A nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 és az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5-szerese az ULN-nek.
    9. QTc
21. A szűrés során nincs klinikailag jelentős szívvezetési zavar.

22. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a tervezett első kezelési dózis előtt 7 napon belül, és bele kell állniuk a kettős fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgált gyógyszeres kezelést követő 90 napon belül. A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek közé tartozik az IUD spermiciddel, a női óvszer spermiciddel, a membrán spermiciddel, a méhnyak sapka spermiciddel, az óvszer használata spermiciddel szexuális partner vagy steril szexuális partner által. Fogamzóképes korú nőnek minősül minden olyan nő, aki:

    1. Menarcheát tapasztalt, és nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali peteeltávolítás); és
    2. Nem posztmenopauzás (amenorrhoeaként definiálva >12 egymást követő hónap).
23. Ha férfi, a betegnek sterilnek kell lennie, vagy hajlandónak kell lennie jóváhagyott fogamzásgátlási módszer alkalmazására a tájékoztatáson alapuló beleegyezés időpontjától a vizsgált gyógyszeres kezelést követő 90 napig. A férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a spermaadástól a vizsgálati kezelést követő 90 napon belül.

Kizárási kritériumok:

1. Neoplazma jelenlegi kórtörténete, kivéve a belépési diagnózist. Kivételek a következők:

   1. Kúraszerűen kezelt bazálissejtes/laphámsejtes bőrrák
   2. A méhnyak in situ carcinoma
   3. Korábban szolid és hematológiai daganatokban szenvedő betegek, akiket az elmúlt 5 évben nem kezeltek kiújulásra utaló jel nélkül, engedélyezettek.
2. Diffúz szubependimális betegség vagy daganat bizonyítéka az agytörzsben, a kisagyban, a gerincvelőben vagy a CSF-ben.
3. Multifokális betegség radiológiai bizonyítéka, corpus callosumba benyúló vagy azt keresztező daganatok vagy leptomeningeális betegség.
4. Sürgős palliatív beavatkozás szükségessége elsődleges betegség (pl. közelgő sérv) esetén.

5. A közelmúltban fellépő vérzés bizonyítéka az agy kiindulási MRI-jén, a következő kivételekkel:

   1. Hemosiderin jelenléte.
   2. A műtéttel kapcsolatos vérzéses elváltozások megoldása.
   3. Pontos vérzés jelenléte a daganatban.
6. Egyidejű súlyos, interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, instabil szisztémás betegséget, beleértve a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, a gyógyszeres kezelést igénylő súlyos szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.

7. Az alábbi szívbetegségek bármelyike:

   1. Szívinfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), coronaria angioplasztika és/vagy stentelés a kórtörténetben az 1. ciklus 1. napját megelőző 12 hétig.
   2. III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozási rendszere szerint, legfeljebb 6 hónappal az 1. ciklus 1. napja előtt.
8. Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) a kezelés 1. napját megelőző 6 hónapon belül.
9. Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
10. Betegek, akik a vizsgálat kezdetén egyidejűleg tiltott gyógyszereket kaptak
11. Szteroid myopathiában szenvedő betegek.
12. Az aktív AIDS-szel összefüggő betegségben szenvedő HIV-pozitív betegeket kizárják; HIV-pozitív, de stabil terápiában részesülő betegek nem zárhatók ki.
13. Azok a betegek, akik ismerten érzékenyek a kezelés és a felmérések során adandó termékek bármelyikére.
14. Terhes vagy szoptató nők.
15. Azok a betegek, akik nem tudnak kontrasztos agyi MRI-vizsgálatot végezni.