VAL-083 Fase 3-studie i Temozolomide-Avastin (Bevacizumab) tilbakevendende GBM (STAR-3)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må godta testing av GBM-tumorpromoter-metyleringsstatus for MGMT-genet og tumor (IDH1)-genmutasjonsstatus. Vev kan testes ved studiestart, hvis det ikke er gjort tidligere, eller data kan hentes fra siste kjente testresultat for MGMT og IDH1. IDH1-status kan vurderes ved studiestart, men MGMT-status er nødvendig før randomisering.
2. Godta å la sponsor samle inn data om alle GBM-relaterte behandlinger mottatt etter at pasienten forsvant fra den gjeldende studien, og å samle overlevelsesdata etter at pasienten slutter med den gjeldende studien.
3. Pasienten må være ≥ 18 år gammel.
4. Histologisk bekreftet initial diagnose av primær glioblastoma multiforme (GBM) eller gliosarkom (GS), nå tilbakevendende. Pasienter med tilbakevendende/progressiv sykdom hvis første diagnostiske patologi bekreftet GBM eller GS, vil ikke trenge ny biopsi. Pasienter med tidligere lavgradig gliom eller anaplastisk gliom er kvalifisert, hvis histologisk vurdering viser transformasjon til GBM eller GS.
5. Pasienten har tidligere mottatt standardbehandling med cellegiftstråler med temozolomid, ± adjuvant temozolomid og bevacizumab og har nå radiografisk bevis på tilbakevendende/progressiv GBM eller GS under eller etter bevacizumab.
6. Pasienten må ha todimensjonalt målbar sykdom, i henhold til den foreslåtte Response Assessment in NeuroOncology (RANO; Appendix C) (Wen et al., 2010), med måling på >1 cm i én diameter og ≤5 cm i diameter i et hvilket som helst plan på MR utført innen 2 uker før randomisering.
7. Minst 4 uker etter siste kjemoterapi- eller bevacizumab (Avastin®)-behandling (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C), eller for kjemoterapiregimer gitt kontinuerlig eller på ukentlig basis med begrenset potensiale for forsinket toksisitet, minst 2 uker fra siste dose.
8. Hvis pasienten har brukt Optune™-enheten, vil den seponeres minst fire dager før behandling med VAL-083 starter, og pasienten må ha kommet seg etter alle behandlingsrelaterte toksisiteter til grad 1 eller mindre.
9. Baseline MR må oppnås ≥ 4 uker etter kirurgisk reseksjon, men innen 2 uker før randomisering.
10. Tilstrekkelig utvinning fra alle nylige operasjoner er nødvendig; minst 1 uke må ha gått fra tidspunktet for en mindre operasjon; minst 21 dager må ha gått fra tidspunktet for en større operasjon. Pasienter må ha kommet seg etter alle operasjonsrelaterte toksisiteter til grad 1 eller lavere.
11. Tidligere behandling med laserindusert termisk terapi (LITT) er tillatt, men minst 21 dager må ha gått fra siste LITT, med restitusjon fra alle LITT-relaterte toksisiteter til grad 1 eller mindre og påfølgende histologisk dokumentasjon av residiv.
12. Mer enn 12 uker fra strålebehandling, for å minimere potensialet for MR-endringer relatert til strålingsnekrose som kan feildiagnostiseres som pseudoprogresjon av sykdom, med mindre tilbakefallet er en ny lesjon, utenfor det primære strålefeltet eller pasienten oppfyller kriteriene for tidlig progressiv sykdom ved RANO ((Wen et al., 2010); Vedlegg C).
13. Forhåndsbehandling med gammakniv eller annen fokal høydosestråling er tillatt, men det må ha gått minst 2 uker fra behandlingstidspunktet, og pasienten må ha etterfølgende post-strålebehandling histologisk dokumentasjon på residiv i bestrålt felt, med mindre residiv. er en ny lesjon utenfor det bestrålte feltet.
14. Hvis de får kortikosteroider, må pasientene ha en stabil eller avtagende dose kortikosteroider i ≥ 5 dager før baseline MR.
15. Minst 28 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) siden tidligere kreftmedisiner. Det kreves minimum 21 dager mellom avslutning av forsøkslegemidlet og administrering av VAL-083.
16. Må ha kommet seg etter alle behandlingsrelaterte toksisiteter til grad 1 eller lavere.
17. Pasienter må ha en Karnofsky ytelsesstatus (KPS; vedlegg D) på ≥ 70 %
18. KPS må ha vært stabil i perioden fra utvasking av tidligere behandling til randomisering. En synkende KPS er definert ved reduksjon på 10 poeng eller mer over minst en 28-dagers periode.
19. Pasienten må ha en forventet levealder på minst 12 uker.

20. Laboratorieverdier som følger ved screening og innen 7 dager etter planlagt første dose av behandlingen:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL.
    2. Hemoglobin (HgB) ≥9 g/dL.
    3. Blodplater ≥100 000/μL (≥150 000/μL, hvis innen 12 uker etter tidligere nitrosoureabehandling).
    4. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre grense for normal eller kreatininclearance >60 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT må være
    6. Totalt bilirubin
    7. Personer med kjent Gilberts syndrom som har serumbilirubin ≤ 3 x ULN (NCI CTCAE v4.03 grad 2) kan bli registrert.
    8. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
    9. QTc
21. Ingen klinisk signifikant hjerteledningsforstyrrelse ved screening.

22. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før planlagt første dose av behandlingen, og samtykke i å bruke dobbel prevensjonsmetode i 90 dager etter studiemedikamentbehandling. Godkjente prevensjonsmetoder inkluderer en spiral med spermicid, en kvinnelig kondom med spermicid, en diafragma med spermicid, en cervical cap med spermicid, bruk av et kondom med spermicid av seksuell partner eller en steril seksuell partner. Kvinner i fertil alder er definert til å inkludere enhver kvinne som:

    1. Har opplevd menarche og har ikke gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi); og
    2. Er ikke postmenopausal (definert som amenoré >12 påfølgende måneder).
23. Hvis en mann, må pasienten være steril eller villig til å bruke en godkjent prevensjonsmetode fra tidspunktet for informert samtykke til 90 dager etter studiemedikamentbehandling. Menn må være villige til å avstå fra sæddonasjon innen 90 dager etter studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Nåværende historie med andre neoplasmer enn inngangsdiagnosen. Unntak er:

   1. Kurativt behandlet hudkreft i basalcelle/plateepitel
   2. Karsinom in situ av livmorhalsen
   3. Pasienter med tidligere solide og hematologiske svulster, som har blitt behandlet uten tegn på tilbakefall i løpet av de siste 5 årene, er tillatt.
2. Bevis på diffus subependymal sykdom eller svulst i hjernestammen, lillehjernen, ryggmargen eller CSF.
3. Radiologiske bevis på multifokal sykdom, svulster som strekker seg inn i eller krysser corpus callosum eller leptomeningeal sykdom.
4. Behov for akutt palliativ intervensjon for primær sykdom (f.eks. forestående herniering).

5. Bevis for nylig blødning ved baseline MR av hjernen med følgende unntak:

   1. Tilstedeværelse av hemosiderin.
   2. Løse hemoragiske endringer relatert til kirurgi.
   3. Tilstedeværelse av punktert blødning i svulsten.
6. Samtidig alvorlig, samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ustabil systemisk sykdom, inkludert pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

7. Enhver av følgende hjertetilstander:

   1. Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk og/eller stenting opptil 12 uker før syklus 1, dag 1.
   2. Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem opptil 6 måneder før syklus 1, dag 1.
8. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon, eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1 av behandlingen.
9. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før behandlingsstart.
10. Pasienter som får forbudte samtidige medisiner ved starten av studien
11. Pasienter med steroid myopati.
12. Pasienter som er HIV-positive med en aktiv AIDS-relatert sykdom er ekskludert; Pasienter som er HIV-positive, men i stabil behandling, er ikke ekskludert.
13. Pasienter med kjent følsomhet overfor noen av produktene som skal administreres under behandling og vurderinger.
14. Kvinner som er gravide eller ammer.
15. Pasienter som ikke kan gjennomgå en MR av hjernen med kontrast.