VAL-083 テモゾロミド-アバスチン（ベバシズマブ）再発性 GBM を対象とした第 3 相試験 (STAR-3)

包含基準:

1. -患者は、MGMT遺伝子のGBM腫瘍プロモーターメチル化状態および腫瘍（IDH1）遺伝子変異状態の検査に同意する必要があります。 組織は、以前に行われていなかった場合は研究登録時にテストされる場合があります。または、MGMT および IDH1 の最後の既知のテスト結果からデータが取得される場合があります。 IDH1 ステータスは試験登録時に評価できますが、無作為化の前に MGMT ステータスが必要です。
2. 治験依頼者が、患者が現在の研究から離脱した後に受けたすべての GBM 関連治療に関するデータを収集し、患者が現在の研究から離脱した後に生存データを収集することを許可することに同意します。
3. -患者は18歳以上でなければなりません。
4. -組織学的に確認された原発性多形性膠芽腫（GBM）または神経膠肉腫（GS）の初期診断が現在再発している。 初期の病理診断で GBM または GS が確認された再発性 / 進行性疾患の患者は、再生検を必要としません。 -以前に低悪性度神経膠腫または未分化神経膠腫を患っている患者は、組織学的評価で GBM または GS への変換が示された場合に適格です。
5. -患者は以前にテモゾロミド、±アジュバントテモゾロミドおよびベバシズマブによる標準治療の化学放射線療法を受けており、ベバシズマブ中またはベバシズマブ後に再発/進行性GBMまたはGSのX線写真の証拠があります。
6. -患者は、NeuroOncology で提案された応答評価 (RANO; 付録 C) (Wen et al., 2010) に従って、2 次元で測定可能な疾患を持っている必要があり、実行された MRI の任意の平面で 1 つの直径が 1 cm を超え、直径が 5 cm 以下である無作為化前の2週間以内。
7. 最後の化学療法またはベバシズマブ（アバスチン®）療法から少なくとも 4 週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシン C の場合は 6 週間）、または遅延毒性の可能性が限られている継続的または毎週の化学療法レジメンの場合は、最後の投与から少なくとも 2 週間。
8. 患者が Optune™ デバイスを使用していた場合、VAL-083 による治療を開始する少なくとも 4 日前に中止し、患者は治療に関連するすべての毒性からグレード 1 以下に回復している必要があります。
9. ベースラインの MRI は、外科的切除後 4 週間以上、無作為化前 2 週間以内に取得する必要があります。
10. 最近のすべての手術から十分な回復が必要です。軽度の手術から少なくとも 1 週間が経過している必要があります。大手術の時から少なくとも21日が経過している必要があります。 患者は、すべての手術関連毒性からグレード 1 以下まで回復している必要があります。
11. レーザー誘導温熱療法 (LITT) による以前の治療は許可されますが、最後の LITT から少なくとも 21 日が経過し、LITT 関連のすべての毒性がグレード 1 以下に回復し、その後の再発の組織学的記録が必要です。
12. 放射線療法から 12 週間を超えて、再発が新しい病変であるか、一次放射線照射野外であるか、または患者が早期進行性疾患の基準を満たしている場合を除き、疾患の疑似進行として誤診される可能性のある放射線壊死に関連する MRI 変化の可能性を最小限に抑えるRANO ((Wen et al., 2010); 付録 C)。
13. -ガンマナイフまたはその他の局所高線量放射線による以前の治療は許可されますが、治療時から少なくとも2週間経過している必要があり、患者はその後の放射線治療後の組織学的記録を持っていなければなりません。照射野外の新しい病変です。
14. コルチコステロイドを投与されている場合、患者はベースライン MRI の前に 5 日以上コルチコステロイドの用量を安定または減少させていなければなりません。
15. -以前の治験抗がん剤から少なくとも28日または5半減期（いずれか短い方）。 治験薬の中止から VAL-083 の投与までには最低 21 日間の間隔が必要です。
16. -治療に関連するすべての毒性からグレード1以下に回復している必要があります。
17. -患者はカルノフスキーパフォーマンスステータス（KPS;付録D）が70％以上でなければなりません
18. KPSは、前治療のウォッシュアウトから無作為化までの期間中安定していなければなりません。 KPS の低下は、少なくとも 28 日間で 10 ポイント以上の低下によって定義されます。
19. -患者の予測余命は少なくとも12週間でなければなりません。

20. -スクリーニング時および計画された最初の治療投与から7日以内の検査値は次のとおりです。

    1. -絶対好中球数（ANC）≥1500 /μL。
    2. ヘモグロビン (HgB) ≥9 g/dL。
    3. 血小板≧100,000/μL（以前のニトロソウレア治療から12週間以内の場合、≧150,000/μL）。
    4. 血清クレアチニン≤1.5 x 正常またはクレアチニンクリアランスの上限 >60 mL/分 (Cockcroft-Gault 式で測定または計算) (Cockcroft DW et al, 1976)。
    5. AST、ALT は
    6. 総ビリルビン
    7. -血清ビリルビン≤3 x ULN（NCI CTCAE v4.03グレード2）を有する既知のギルバート症候群の被験者が登録される場合があります。
    8. -国際正規化比（INR）≤1.5および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 x ULN。
    9. QTC
21. -スクリーニングで臨床的に重大な心臓伝導障害はありません。

22. 妊娠の可能性のある女性患者は、予定されている初回治療の7日前までに血清または尿の妊娠検査で陰性でなければならず、治験薬治療後90日まで二重避妊法を使用することに同意する必要があります。 承認されている避妊方法には、殺精子剤を使用した IUD、殺精子剤を使用した女性用コンドーム、殺精子剤を使用した横隔膜、殺精子剤を使用した子宮頸部キャップ、性的パートナーまたは無菌の性的パートナーによる殺精子剤を使用したコンドームの使用が含まれます。 出産の可能性のある女性には、次のような女性が含まれると定義されています。

    1. 初潮を経験しており、外科的滅菌（子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術）が成功していない;と
    2. 閉経後ではありません（無月経と定義されます >連続12か月）。
23. 男性の場合、患者は無菌であるか、承認された避妊方法をインフォームドコンセントの時点から治験薬治療の90日後まで使用する意思がある必要があります。 男性は、研究治療後90日以内に精子提供を控えることをいとわない必要があります。

除外基準:

1. -侵入診断以外の新生物の現在の病歴。 例外は次のとおりです。

   1. 根治治療を受けた基底細胞/扁平上皮皮膚がん
   2. 子宮頸部の上皮内癌
   3. -過去5年以内に再発の証拠なしに治療された以前の固形および血液腫瘍の患者は許可されます。
2. 脳幹、小脳、脊髄、またはCSFにおけるびまん性上衣下疾患または腫瘍の証拠。
3. 多巣性疾患、脳梁内または脳梁を横切る腫瘍、または軟膜疾患の放射線学的証拠。
4. 原疾患（差し迫ったヘルニアなど）に対する緊急の緩和的介入の必要性。

5. -次の例外を除いて、脳のベースラインMRIでの最近の出血の証拠：

   1. ヘモジデリンの存在。
   2. 手術に関連する出血性変化の解決。
   3. 腫瘍内の点状出血の存在。
6. -進行中または活動性の感染症、制御されていない高血圧、投薬を必要とする重篤な心臓不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、同時重度の併発疾患。

7. 以下の心臓病のいずれか：

   1. -心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、および/またはサイクル1、1日目の12週間前までのステント留置術の病歴。
   2. -ニューヨーク心臓協会の機能分類システムによって定義されたクラスIIIまたはIVの心不全 サイクル1、1日目の最大6か月前。
8. -重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤、または最近の末梢動脈血栓症） 治療の1日目前の6か月以内。
9. -治療開始前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。
10. -研究開始時に禁止されている併用薬を服用している患者
11. ステロイドミオパシーの患者。
12. アクティブなエイズ関連疾患を有する HIV 陽性の患者は除外されます。 HIV陽性であるが安定した治療を受けている患者は除外されません。
13. -治療および評価中に投与される製品のいずれかに既知の感受性がある患者。
14. 妊娠中または授乳中の女性。
15. 造影剤を用いた脳のMRIを受けることができない患者。