Studie VAL-083 fáze 3 u Temozolomide-Avastin (Bevacizumab) Recidivující GBM (STAR-3)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí souhlasit s testováním stavu metylace promotoru nádoru GBM genu MGMT a stavu mutace nádorového genu (IDH1). Tkáň lze testovat při vstupu do studie, pokud tak nebylo provedeno dříve, nebo lze data získat z posledního známého výsledku testu pro MGMT a IDH1. Stav IDH1 může být hodnocen při vstupu do studie, ale před randomizací je vyžadován stav MGMT.
2. Souhlasíte s tím, že sponzorovi umožníte shromažďovat údaje o všech léčbách souvisejících s GBM, které byly přijaty poté, co pacient opustí aktuální studii, a shromažďovat údaje o přežití poté, co pacient opustí aktuální studii.
3. Pacientovi musí být ≥ 18 let.
4. Histologicky potvrzená iniciální diagnóza primárního multiformního glioblastomu (GBM) nebo gliosarkomu (GS), nyní recidivující. Pacienti s recidivujícím/progresivním onemocněním, u nichž počáteční diagnostická patologie potvrdila GBM nebo GS, nebudou potřebovat rebiopsii. Pacienti s předchozím gliomem nízkého stupně nebo anaplastickým gliomem jsou způsobilí, pokud histologické vyšetření prokáže transformaci na GBM nebo GS.
5. Pacient dříve dostával standardní chemoradiaci s temozolomidem, ± adjuvantním temozolomidem a bevacizumabem a nyní má rentgenový průkaz rekurentního/progresivního GBM nebo GS během nebo po bevacizumabu.
6. Pacient musí mít dvourozměrně měřitelné onemocnění podle navrhovaného hodnocení odpovědi v neuroonkologii (RANO; příloha C) (Wen et al., 2010), s měřením > 1 cm v jednom průměru a ≤ 5 cm v průměru v jakékoli rovině na provedené MRI do 2 týdnů před randomizací.
7. Nejméně 4 týdny od poslední chemoterapie nebo léčby bevacizumabem (Avastin®) (6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C) nebo u chemoterapeutických režimů podávaných kontinuálně nebo jednou týdně s omezeným potenciálem opožděné toxicity, nejméně 2 týdny od poslední dávky.
8. Pokud pacient používal zařízení Optune™, bude přerušeno nejméně čtyři dny před zahájením léčby VAL-083 a pacient se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s léčbou na stupeň 1 nebo nižší.
9. Výchozí MRI musí být získáno ≥ 4 týdny po chirurgické resekci, ale do 2 týdnů před randomizací.
10. Vyžaduje se adekvátní zotavení ze všech nedávných operací; od doby drobného chirurgického zákroku musí uplynout alespoň 1 týden; od doby velkého chirurgického zákroku musí uplynout alespoň 21 dní. Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s chirurgickým zákrokem na stupeň 1 nebo nižší.
11. Předchozí terapie laserem indukovanou termální terapií (LITT) je povolena, ale od poslední LITT musí uplynout alespoň 21 dní s zotavením ze všech toxicit souvisejících s LITT na stupeň 1 nebo nižší a následnou histologickou dokumentací recidivy.
12. Více než 12 týdnů po radioterapii, aby se minimalizovala možnost změn na MRI souvisejících s radiační nekrózou, která by mohla být chybně diagnostikována jako pseudoprogrese onemocnění, pokud se nejedná o novou lézi mimo primární pole záření nebo pokud pacient nesplňuje kritéria pro časnou progresi onemocnění. RANO ((Wen et al., 2010); Příloha C).
13. Předchozí terapie gama nožem nebo jiným fokálním vysokodávkovaným zářením je povolena, ale od doby ošetření musí uplynout alespoň 2 týdny a pacient musí mít následnou poradioterapeutickou histologickou dokumentaci recidivy v ozařovaném poli, pokud recidiva je nová léze mimo ozařované pole.
14. Pokud pacienti dostávají kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo klesající dávce kortikosteroidů po dobu ≥ 5 dnů před výchozí hodnotou MRI.
15. Nejméně 28 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od předchozích zkoumaných protirakovinných léků. Mezi ukončením zkoušeného léku a podáním VAL-083 je vyžadováno minimálně 21 dní.
16. Musí se zotavit ze všech toxicit souvisejících s léčbou na stupeň 1 nebo nižší.
17. Pacienti musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS; Příloha D) ≥ 70 %
18. KPS musí být stabilní během období od vymytí předchozí terapie do randomizace. Klesající KPS je definována snížením o 10 bodů nebo více během alespoň 28denního období.
19. Pacient musí mít předpokládanou délku života alespoň 12 týdnů.

20. Laboratorní hodnoty při screeningu a do 7 dnů od plánované první dávky terapie:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL.
    2. Hemoglobin (HgB) ≥9 g/dl.
    3. Krevní destičky ≥100 000/μL (≥150 000/μL, pokud do 12 týdnů po předchozí léčbě nitrosomočovinou).
    4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu nebo clearance kreatininu > 60 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT musí být
    6. Celkový bilirubin
    7. Mohou být zařazeni jedinci se známým Gilbertovým syndromem, kteří mají sérový bilirubin ≤ 3 x ULN (NCI CTCAE v4.03 stupeň 2).
    8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
    9. QTc
21. Žádná klinicky významná porucha srdečního vedení při screeningu.

22. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před plánovanou první dávkou léčby a musí souhlasit s používáním duální metody antikoncepce po dobu 90 dnů po léčbě studovaným lékem. Mezi schválené metody antikoncepce patří IUD se spermicidem, ženský kondom se spermicidem, diafragma se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, použití kondomu se spermicidem sexuálním partnerem nebo sterilním sexuálním partnerem. Ženy ve fertilním věku jsou definovány tak, že zahrnují všechny ženy, které:

    1. Prodělala menarché a nepodstoupila úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii); a
    2. Není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 12 po sobě jdoucích měsíců).
23. Pokud jde o muže, pacient musí být sterilní nebo musí být ochotný používat schválenou metodu antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 90 dnů po léčbě studovaným lékem. Muži musí být ochotni zdržet se dárcovství spermií do 90 dnů po studijní léčbě.

Kritéria vyloučení:

1. Současná anamnéza novotvaru jiná než vstupní diagnóza. Výjimky jsou:

   1. Léčebně léčená bazocelulární/skvamocelulární rakovina kůže
   2. Karcinom in situ děložního čípku
   3. Pacienti s předchozími solidními a hematologickými nádory, kteří byli léčeni bez známek recidivy během posledních 5 let, jsou povoleni.
2. Důkazy o difuzním subependymálním onemocnění nebo nádoru v mozkovém kmeni, mozečku, míše nebo CSF.
3. Radiologický důkaz multifokálního onemocnění, nádory zasahující do corpus callosum nebo přes něj nebo leptomeningeální onemocnění.
4. Potřeba urgentní paliativní intervence u primárního onemocnění (např. hrozící herniace).

5. Důkazy o nedávném krvácení na výchozí MRI mozku s následujícími výjimkami:

   1. Přítomnost hemosiderinu.
   2. Řešení hemoragických změn souvisejících s operací.
   3. Přítomnost tečkovitého krvácení v nádoru.
6. Souběžná závažná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, nestabilní systémové onemocnění, včetně probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolovaná hypertenze, závažná srdeční arytmie vyžadující léky nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

7. Jakékoli z následujících srdečních stavů:

   1. Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky a/nebo stentování až 12 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
   2. Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association, do 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1.
8. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) během 6 měsíců před 1. dnem léčby.
9. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zahájením léčby.
10. Pacienti dostávali na začátku studie zakázané souběžné léky
11. Pacienti se steroidní myopatií.
12. Pacienti, kteří jsou HIV pozitivní a mají aktivní onemocnění související s AIDS, jsou vyloučeni; pacienti, kteří jsou HIV pozitivní, ale jsou stabilní, nejsou vyloučeni.
13. Pacienti se známou citlivostí na kterýkoli z přípravků, které mají být podávány během léčby a vyšetření.
14. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
15. Pacienti neschopní podstoupit MRI mozku s kontrastem.