VAL-083 Studio di fase 3 su GBM ricorrente con temozolomide-Avastin (Bevacizumab) (STAR-3)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve accettare di testare lo stato di metilazione del promotore tumorale GBM del gene MGMT e lo stato di mutazione del gene del tumore (IDH1). Il tessuto può essere testato all'ingresso nello studio, se non è stato fatto in precedenza, oppure i dati possono essere ottenuti dall'ultimo risultato noto del test per MGMT e IDH1. Lo stato IDH1 può essere valutato all'ingresso nello studio, ma lo stato MGMT è richiesto prima della randomizzazione.
2. Accettare di consentire allo sponsor di raccogliere dati su tutti i trattamenti correlati al GBM ricevuti dopo che il paziente è uscito dallo studio in corso e di raccogliere dati sulla sopravvivenza dopo che il paziente è uscito dallo studio in corso.
3. Il paziente deve avere ≥ 18 anni.
4. Diagnosi iniziale confermata istologicamente di glioblastoma multiforme primario (GBM) o gliosarcoma (GS), ora ricorrente. I pazienti con malattia ricorrente/progressiva la cui patologia diagnostica iniziale ha confermato GBM o GS non avranno bisogno di una nuova biopsia. I pazienti con precedente glioma di basso grado o glioma anaplastico sono eleggibili, se la valutazione istologica dimostra la trasformazione in GBM o GS.
5. Il paziente ha precedentemente ricevuto chemio-radiazioni standard di cura con temozolomide, ± temozolomide adiuvante e bevacizumab e ora ha evidenza radiografica di GBM o GS ricorrente/progressivo durante o dopo bevacizumab.
6. Il paziente deve avere una malattia misurabile bidimensionalmente, secondo la valutazione della risposta proposta in NeuroOncologia (RANO; Appendice C) (Wen et al., 2010), con misurazione di >1 cm in un diametro e ≤5 cm di diametro in qualsiasi piano su MRI eseguita entro 2 settimane prima della randomizzazione.
7. Almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia o terapia con bevacizumab (Avastin®) (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C), o per i regimi chemioterapici somministrati in modo continuo o su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata, almeno 2 settimane dall'ultima dose.
8. Se il paziente ha utilizzato il dispositivo Optune™, verrà interrotto almeno quattro giorni prima dell'inizio del trattamento con VAL-083 e il paziente deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate al trattamento al grado 1 o inferiore.
9. La risonanza magnetica basale deve essere ottenuta ≥ 4 settimane dopo la resezione chirurgica ma entro 2 settimane prima della randomizzazione.
10. È necessario un adeguato recupero da tutti gli interventi chirurgici recenti; deve essere trascorsa almeno 1 settimana dal momento di un piccolo intervento chirurgico; devono essere trascorsi almeno 21 giorni dal momento di un intervento chirurgico importante. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alla chirurgia al Grado 1 o inferiore.
11. È consentita una precedente terapia con terapia termica indotta da laser (LITT), ma devono essere trascorsi almeno 21 giorni dall'ultima LITT, con recupero da tutte le tossicità correlate alla LITT al grado 1 o inferiore e successiva documentazione istologica della recidiva.
12. Più di 12 settimane dalla radioterapia, per ridurre al minimo il potenziale di alterazioni della risonanza magnetica correlate alla necrosi da radiazioni che potrebbero essere erroneamente diagnosticate come pseudoprogressione della malattia, a meno che la recidiva non sia una nuova lesione, al di fuori del campo di radiazione primaria o il paziente soddisfi i criteri per la malattia progressiva precoce da RANO ((Wen et al., 2010); Appendice C).
13. È consentita una precedente terapia con gamma knife o altra radiazione focale ad alto dosaggio, ma devono essere trascorse almeno 2 settimane dal momento del trattamento e il paziente deve avere una successiva documentazione istologica post-radioterapia di recidiva nel campo irradiato, a meno che la recidiva è una nuova lesione al di fuori del campo irradiato.
14. Se ricevono corticosteroidi, i pazienti devono assumere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per ≥ 5 giorni prima della RM basale.
15. Almeno 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) da precedenti farmaci antitumorali sperimentali. È richiesto un minimo di 21 giorni tra la cessazione del farmaco sperimentale e la somministrazione di VAL-083.
16. Deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate al trattamento al Grado 1 o inferiore.
17. I pazienti devono avere un Karnofsky performance status (KPS; Appendice D) ≥ 70%
18. KPS deve essere stato stabile durante il periodo dal wash-out della terapia precedente alla randomizzazione. Un KPS in declino è definito dalla riduzione di 10 punti o più su un periodo di almeno 28 giorni.
19. Il paziente deve avere un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane.

20. Valori di laboratorio come segue allo screening ed entro 7 giorni dalla prima dose pianificata di terapia:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL.
    2. Emoglobina (HgB) ≥9 g/dL.
    3. Piastrine ≥100.000/μL (≥150.000/μL, se entro 12 settimane dal precedente trattamento con nitrosourea).
    4. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore del normale o clearance della creatinina >60 mL/min (misurata o calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT devono essere
    6. Bilirubina totale
    7. Possono essere arruolati soggetti con sindrome di Gilbert nota che hanno bilirubina sierica ≤ 3 x ULN (NCI CTCAE v4.03 Grado 2).
    8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
    9. QTC
21. Nessun disturbo della conduzione cardiaca clinicamente significativo allo screening.

22. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento pianificata e accettare di utilizzare un doppio metodo contraccettivo fino a 90 giorni dopo il trattamento con il farmaco oggetto dello studio. I metodi contraccettivi approvati includono uno IUD con spermicida, un preservativo femminile con spermicida, un diaframma con spermicida, un cappuccio cervicale con spermicida, l'uso di un preservativo con spermicida da parte del partner sessuale o di un partner sessuale sterile. Le donne in età fertile sono definite per includere qualsiasi donna che:

    1. Ha avuto il menarca e non è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica riuscita (isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale); e
    2. Non è in post-menopausa (definita come amenorrea >12 mesi consecutivi).
23. Se di sesso maschile, il paziente deve essere sterile o disposto a utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo il trattamento con il farmaco oggetto dello studio. I maschi devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma entro 90 giorni dal trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi attuale di neoplasia diversa dalla diagnosi di ingresso. Le eccezioni sono:

   1. Cancro cutaneo basocellulare/squamocellulare trattato in modo curativo
   2. Carcinoma in situ della cervice
   3. Sono ammessi pazienti con pregressi tumori solidi ed ematologici, trattati senza evidenza di recidiva negli ultimi 5 anni.
2. Evidenza di malattia subependimale diffusa o tumore nel tronco encefalico, nel cervelletto, nel midollo spinale o nel liquido cerebrospinale.
3. Evidenza radiologica di malattia multifocale, tumori che si estendono o attraversano il corpo calloso o malattia leptomeningea.
4. Necessità di un intervento palliativo urgente per malattia primaria (per es., ernia imminente).

5. Evidenza di emorragia recente alla risonanza magnetica cerebrale di base con le seguenti eccezioni:

   1. Presenza di emosiderina.
   2. Risoluzione dei cambiamenti emorragici correlati alla chirurgia.
   3. Presenza di emorragia puntata nel tumore.
6. Malattia concomitante grave e intercorrente inclusa, ma non limitata a, malattia sistemica instabile, inclusa infezione in corso o attiva, ipertensione incontrollata, aritmia cardiaca grave che richiede farmaci o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

7. Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:

   1. Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica e/o impianto di stent fino a 12 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.
   2. Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association fino a 6 mesi prima del ciclo 1, giorno 1.
8. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del giorno 1 del trattamento.
9. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.
10. Pazienti che ricevono farmaci concomitanti proibiti all'inizio dello studio
11. Pazienti con miopatia da steroidi.
12. Sono esclusi i pazienti sieropositivi con una malattia attiva correlata all'AIDS; non sono esclusi i pazienti HIV positivi ma in terapia stabile.
13. Pazienti con una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti da somministrare durante il trattamento e le valutazioni.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Pazienti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto.