VAL-083 Фаза 3 исследования темозоломида-авастина (бевацизумаба) рецидивирующей глиобластомы (STAR-3)

Критерии включения:

1. Пациент должен согласиться на тестирование статуса метилирования промотора опухоли GBM гена MGMT и статуса мутации гена опухоли (IDH1). Ткань может быть протестирована при включении в исследование, если это не было сделано ранее, или данные могут быть получены из последнего известного результата теста на MGMT и IDH1. Статус IDH1 можно оценить при включении в исследование, но до рандомизации требуется статус MGMT.
2. Согласитесь разрешить спонсору собирать данные обо всех видах лечения, связанных с GBM, после того, как пациент выйдет из текущего исследования, и собирать данные о выживаемости после того, как пациент выйдет из текущего исследования.
3. Возраст пациента должен быть ≥ 18 лет.
4. Гистологически подтвержденный первоначальный диагноз первичной мультиформной глиобластомы (GBM) или глиосаркомы (GS), в настоящее время рецидивирующий. Пациентам с рецидивирующим/прогрессирующим заболеванием, у которых первоначальная диагностическая патология подтвердила ГБМ или СГ, повторная биопсия не требуется. Пациенты с предшествующей глиомой низкой степени злокачественности или анапластической глиомой имеют право на участие, если гистологическая оценка демонстрирует трансформацию в ГБМ или СГ.
5. Пациент ранее получал стандартную химиолучевую терапию темозоломидом, ± адъювантным темозоломидом и бевацизумабом, и теперь у него есть рентгенологические признаки рецидивирующей/прогрессирующей ГБМ или СГ во время или после бевацизумаба.
6. Пациент должен иметь заболевание, поддающееся двумерному измерению, в соответствии с предложенной оценкой ответа в нейроонкологии (RANO; Приложение C) (Wen et al., 2010), с измерением > 1 см в одном диаметре и ≤ 5 см в диаметре в любой плоскости на МРТ. в течение 2 недель до рандомизации.
7. Не менее 4 недель после последней химиотерапии или терапии бевацизумабом (Авастин®) (6 недель для нитромочевины или митомицина С), или для режимов химиотерапии, проводимых непрерывно или еженедельно с ограниченным потенциалом отсроченной токсичности, не менее 2 недель после последней дозы.
8. Если пациент использовал устройство Optune™, его использование будет прекращено не менее чем за четыре дня до начала лечения с помощью VAL-083, и пациент должен оправиться от всех связанных с лечением токсичностей до степени 1 или ниже.
9. Исходная МРТ должна быть получена через ≥ 4 недель после хирургической резекции, но в течение 2 недель до рандомизации.
10. Требуется адекватное восстановление после всех недавних операций; с момента проведения малой операции должно пройти не менее 1 недели; с момента серьезной операции должен пройти не менее 21 дня. Пациенты должны восстановиться после всех связанных с хирургическим вмешательством токсических явлений до степени 1 или ниже.
11. Предшествующая терапия лазерно-индуцированной термальной терапией (ЛИТТ) разрешена, но должен пройти не менее 21 дня с момента последней ЛИТТ, с восстановлением всех связанных с ЛИТТ токсичностей до степени 1 или ниже и последующей гистологической документацией рецидива.
12. Более 12 недель после лучевой терапии, чтобы свести к минимуму вероятность изменений на МРТ, связанных с радиационным некрозом, которые могут быть ошибочно диагностированы как псевдопрогрессирование заболевания, если только рецидив не является новым поражением за пределами основного поля облучения или пациент не соответствует критериям раннего прогрессирующего заболевания. RANO ((Wen et al., 2010); Приложение C).
13. Предшествующая терапия гамма-ножом или другим очаговым высокодозным облучением разрешена, но с момента лечения должно пройти не менее 2 недель, и у пациента должно быть последующее гистологическое подтверждение рецидива в области облучения после лучевой терапии, за исключением случаев, когда рецидив представляет собой новое поражение вне поля облучения.
14. При приеме кортикостероидов пациенты должны получать стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение ≥ 5 дней до МРТ исходного уровня.
15. Не менее 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) с момента применения ранее исследуемых противораковых препаратов. Между прекращением приема исследуемого препарата и введением VAL-083 должно пройти не менее 21 дня.
16. Должен восстановиться после всех токсических эффектов, связанных с лечением, до степени 1 или ниже.
17. Пациенты должны иметь функциональный статус Карновского (KPS; Приложение D) ≥ 70%.
18. KPS должен был быть стабильным в течение периода от вымывания предшествующей терапии до рандомизации. Снижение KPS определяется снижением на 10 или более пунктов в течение как минимум 28-дневного периода.
19. Прогнозируемая продолжительность жизни пациента должна составлять не менее 12 недель.

20. Лабораторные показатели при скрининге и в течение 7 дней после запланированной первой дозы терапии:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл.
    2. Гемоглобин (HgB) ≥9 г/дл.
    3. Тромбоциты ≥100 000/мкл (≥150 000/мкл, если в течение 12 недель до лечения нитромочевиной).
    4. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхний предел нормы или клиренс креатинина >60 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. АСТ, АЛТ должны быть
    6. Общий билирубин
    7. Могут быть зачислены субъекты с известным синдромом Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN (NCI CTCAE v4.03 Grade 2).
    8. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН.
    9. QTc
21. Отсутствие клинически значимого нарушения сердечной проводимости при скрининге.

22. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до запланированной первой дозы лечения и согласиться на использование двойного метода контрацепции в течение 90 дней после лечения исследуемым препаратом. Одобренные методы контрацепции включают ВМС со спермицидом, женский презерватив со спермицидом, диафрагму со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, использование презерватива со спермицидом половым партнером или бесплодным половым партнером. К женщинам детородного возраста относятся все женщины, которые:

    1. Имели менархе и не подвергались успешной хирургической стерилизации (гистерэктомии, двусторонней перевязке маточных труб или двусторонней овариэктомии); и
    2. Не постменопаузальный (определяется как аменорея > 12 месяцев подряд).
23. Если пациент мужчина, он должен быть бесплодным или быть готовым использовать утвержденный метод контрацепции с момента информированного согласия до 90 дней после лечения исследуемым препаратом. Мужчины должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение 90 дней после исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Текущая история новообразования, кроме исходного диагноза. Исключения:

   1. Излеченный базальноклеточный/плоскоклеточный рак кожи
   2. Карцинома in situ шейки матки
   3. Допускаются пациенты с предшествующими солидными и гематологическими опухолями, которые лечились без признаков рецидива в течение последних 5 лет.
2. Признаки диффузного субэпендимального заболевания или опухоли в стволе головного мозга, мозжечке, спинном мозге или спинномозговой жидкости.
3. Рентгенологические признаки многоочагового заболевания, опухоли, распространяющиеся на мозолистое тело или пересекающие его, или лептоменингеальное заболевание.
4. Необходимость срочного паллиативного вмешательства при первичном заболевании (например, надвигающейся грыже).

5. Доказательства недавнего кровоизлияния на исходной МРТ головного мозга со следующими исключениями:

   1. Наличие гемосидерина.
   2. Устранение геморрагических изменений, связанных с операцией.
   3. Наличие точечных кровоизлияний в опухоли.
6. Одновременное тяжелое, интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, нестабильное системное заболевание, в том числе текущую или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, серьезную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

7. Любое из следующих сердечных заболеваний:

   1. История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики и/или стентирования за 12 недель до цикла 1, день 1.
   2. Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации за 6 месяцев до цикла 1, день 1.
8. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического лечения, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня лечения.
9. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до начала лечения.
10. Пациенты, получающие запрещенные сопутствующие препараты в начале исследования
11. Пациенты со стероидной миопатией.
12. Исключаются ВИЧ-положительные пациенты с активным заболеванием, связанным со СПИДом; ВИЧ-положительные пациенты, получающие стабильную терапию, не исключаются.
13. Пациенты с известной чувствительностью к любому из продуктов, которые будут вводиться во время лечения и оценок.
14. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
15. Пациентам, которым невозможно пройти МРТ головного мозга с контрастом.