VAL-083 fase 3-studie i Temozolomide-Avastin (Bevacizumab) tilbagevendende GBM (STAR-3)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal acceptere test af GBM-tumorpromotor-methyleringsstatus for MGMT-genet og tumor (IDH1)-genmutationsstatus. Væv kan testes ved undersøgelsens start, hvis det ikke er gjort tidligere, eller data kan opnås fra sidst kendte testresultat for MGMT og IDH1. IDH1-status kan vurderes ved studiestart, men MGMT-status er påkrævet før randomisering.
2. Accepter at give sponsoren tilladelse til at indsamle data om alle GBM-relaterede behandlinger modtaget, efter at patienten forlader den aktuelle undersøgelse, og at indsamle overlevelsesdata, efter at patienten forlader den aktuelle undersøgelse.
3. Patienten skal være ≥ 18 år gammel.
4. Histologisk bekræftet initial diagnose af primær glioblastoma multiforme (GBM) eller gliosarkom (GS), nu tilbagevendende. Patienter med recidiverende/progressiv sygdom, hvis initiale diagnostiske patologi bekræftede GBM eller GS, vil ikke have behov for re-biopsi. Patienter med tidligere lavgradigt gliom eller anaplastisk gliom er kvalificerede, hvis histologisk vurdering viser transformation til GBM eller GS.
5. Patienten har tidligere modtaget standardbehandling kemostråling med temozolomid, ± adjuverende temozolomid og bevacizumab og har nu radiografisk tegn på recidiverende/progressiv GBM eller GS under eller efter bevacizumab.
6. Patienten skal have en todimensionelt målbar sygdom, i henhold til den foreslåede Response Assessment in NeuroOncology (RANO; Appendiks C) (Wen et al., 2010), med måling på >1 cm i en diameter og ≤5 cm i diameter i et hvilket som helst plan på MRI udført inden for 2 uger før randomisering.
7. Mindst 4 uger fra sidste kemoterapi eller bevacizumab (Avastin®) behandling (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C), eller for kemoterapi regimer givet kontinuerligt eller på ugebasis med begrænset potentiale for forsinket toksicitet, mindst 2 uger fra sidste dosis.
8. Hvis patienten har brugt Optune™-enheden, vil den blive afbrudt mindst fire dage før påbegyndelse af behandling med VAL-083, og patienten skal være kommet sig fra alle behandlingsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller mindre.
9. Baseline MR skal opnås ≥ 4 uger efter kirurgisk resektion, men inden for 2 uger før randomisering.
10. Tilstrækkelig restitution fra alle nylige operationer er påkrævet; der skal være gået mindst 1 uge fra tidspunktet for en mindre operation; der skal være gået mindst 21 dage fra tidspunktet for en større operation. Patienterne skal være kommet sig fra alle operationsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller derunder.
11. Forudgående behandling med laserinduceret termisk terapi (LITT) er tilladt, men der skal være gået mindst 21 dage fra sidste LITT, med genopretning fra alle LITT-relaterede toksiciteter til grad 1 eller mindre og efterfølgende histologisk dokumentation for recidiv.
12. Mere end 12 uger fra strålebehandling for at minimere potentialet for MR-ændringer relateret til strålingsnekrose, der kan fejldiagnosticeres som pseudoprogression af sygdom, medmindre tilbagefaldet er en ny læsion, uden for det primære strålefelt, eller patienten opfylder kriterierne for tidlig progressiv sygdom ved RANO ((Wen et al., 2010); Appendiks C).
13. Forudgående behandling med gammakniv eller anden fokal højdosisstråling er tilladt, dog skal der være forløbet mindst 2 uger fra behandlingstidspunktet, og patienten skal have efterfølgende post-strålebehandling histologisk dokumentation for recidiv i det bestrålede felt, medmindre recidivet. er en ny læsion uden for det bestrålede felt.
14. Hvis patienter får kortikosteroider, skal de have en stabil eller faldende dosis kortikosteroider i ≥ 5 dage før baseline MR.
15. Mindst 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) siden tidligere undersøgelser mod kræftlægemidler. Der kræves minimum 21 dage mellem afslutning af forsøgslægemidlet og administration af VAL-083.
16. Skal være kommet sig fra alle behandlingsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller derunder.
17. Patienter skal have en Karnofsky præstationsstatus (KPS; Appendiks D) på ≥ 70 %
18. KPS skal have været stabil i perioden fra udvaskning af forudgående behandling til randomisering. Et faldende KPS er defineret ved en reduktion på 10 point eller mere over en periode på mindst 28 dage.
19. Patienten skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.

20. Laboratorieværdier som følger ved screening og inden for 7 dage efter planlagt første dosis af terapi:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL.
    2. Hæmoglobin (HgB) ≥9 g/dL.
    3. Blodplader ≥100.000/μL (≥150.000/μL, hvis inden for 12 uger efter forudgående behandling med nitrosourea).
    4. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre grænse for normal eller kreatininclearance >60 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen) (Cockcroft DW et al, 1976).
    5. AST, ALT skal være
    6. Total bilirubin
    7. Forsøgspersoner med kendt Gilberts syndrom, som har serumbilirubin ≤ 3 x ULN (NCI CTCAE v4.03 Grade 2), kan tilmeldes.
    8. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
    9. QTc
21. Ingen klinisk signifikant hjerteledningsforstyrrelse ved screening.

22. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før den planlagte første dosis af behandlingen og acceptere at bruge dobbelt præventionsmetode i 90 dage efter undersøgelsens lægemiddelbehandling. Godkendte præventionsmetoder omfatter en spiral med spermicid, et kvindeligt kondom med spermicid, en diafragma med spermicid, en cervikal hætte med spermicid, brug af et kondom med spermicid af en seksuel partner eller en steril seksuel partner. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret til at omfatte enhver kvinde, der:

    1. Har oplevet menarche og har ikke gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi); og
    2. Er ikke postmenopausal (defineret som amenoré >12 på hinanden følgende måneder).
23. Hvis han er en mand, skal patienten være steril eller villig til at bruge en godkendt præventionsmetode fra tidspunktet for informeret samtykke til 90 dage efter lægemiddelbehandlingen. Mænd skal være villige til at afstå fra sæddonation inden for 90 dage efter undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuel historie med anden neoplasma end indgangsdiagnosen. Undtagelser er:

   1. Kurativt behandlet basalcelle/pladecellehudkræft
   2. Carcinom in situ af livmoderhalsen
   3. Patienter med tidligere solide og hæmatologiske tumorer, som er blevet behandlet uden tegn på tilbagefald inden for de sidste 5 år, er tilladt.
2. Bevis på diffus subependymal sygdom eller tumor i hjernestammen, lillehjernen, rygmarven eller CSF.
3. Radiologiske tegn på multifokal sygdom, tumorer, der strækker sig ind i eller krydser corpus callosum eller leptomeningeal sygdom.
4. Behov for akut palliativ intervention for primær sygdom (f.eks. forestående herniation).

5. Beviser for nylig blødning ved baseline MR af hjernen med følgende undtagelser:

   1. Tilstedeværelse af hæmosiderin.
   2. Løsning af hæmoragiske ændringer relateret til kirurgi.
   3. Tilstedeværelse af punktformig blødning i tumoren.
6. Samtidig alvorlig, interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ustabil systemisk sygdom, inklusive igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret hypertension, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

7. Enhver af følgende hjertesygdomme:

   1. Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik og/eller stenting op til 12 uger før cyklus 1, dag 1.
   2. Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association funktionelle klassifikationssystem op til 6 måneder før cyklus 1, dag 1.
8. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation, eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1 af behandlingen.
9. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling.
10. Patienter, der får forbudt samtidig medicin ved starten af ​​undersøgelsen
11. Patienter med steroid myopati.
12. Patienter, der er HIV-positive med en aktiv AIDS-relateret sygdom, er udelukket; patienter, der er HIV-positive, men i stabil behandling, er ikke udelukket.
13. Patienter med kendt følsomhed over for et eller flere af de produkter, der skal administreres under behandling og vurderinger.
14. Kvinder, der er gravide eller ammende.
15. Patienter ude af stand til at gennemgå en MR af hjernen med kontrast.