Obinutuzumab 和 Ibrutinib 作为治疗惰性非霍奇金淋巴瘤患者的一线疗法

纳入标准：

• • 以前未经治疗，经组织学证实的惰性非霍奇金淋巴瘤如下：

  • 滤泡性淋巴瘤（世界卫生组织 [WHO] 分类等级 1、2 或 3a）

  • 边缘区淋巴瘤包括：

    • 有全身治疗指征的淋巴结和脾脏边缘区淋巴瘤 (MZL)

    • 结外 MZL：

      • 需要全身治疗的非胃/非皮肤 MZL
      • 只有经病理证实有皮肤外疾病，皮肤 MZL 才有资格

      • 仅当 IIIE/IV 期定义为横膈膜两侧淋巴结受累或伴有播散性结外疾病（如骨髓或额外的结外部位）时才行胃 MZL

        • 病理诊断应通过切开或切除组织活检获得；如果不可能进行切开或切除，并且可以在核心活检上评估等级，则允许核心活检。 如果研究者认为符合患者的最大利益，也可以使用核心活检
        • 患者必须患有 II-IV 期疾病
        • 所有患者都应患有可测量的疾病；可测量疾病定义为通过计算机断层扫描 (CT) 或 PET/CT 的 CT 部分至少在一个维度上 >= 1.5 cm 的淋巴结或肿瘤块
        • CD20+状态文件
        • 根据标准改良的 Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) 标准，患者必须有治疗指征，包括：

  • 可归因于淋巴瘤的症状、终末器官功能受威胁、继发于淋巴瘤的血细胞减少、大块病变（定义为：单个肿块直径 > 7 cm，或 3 个或更多直径 > 3 cm 的肿块）、脾肿大和稳定进展至少6个月

    • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
    • 患者必须能够吞服整颗药丸
    • 遵守研究方案要求的能力和意愿。 当研究调查者确定潜在的研究参与者存在认知障碍时，将获得护理人员或合法授权代表的代理同意。 护理人员或合法授权代表将确保他们遵守协议，以便将受试者视为合格。
    • 具有非生育潜力的女性受试者（即，绝经后的历史-> = 1年无月经；或子宫切除术史；或双侧输卵管结扎史；或双侧卵巢切除术史）；有生育能力的女性受试者在进入研究时必须进行阴性尿液/血清妊娠试验
    • 同意使用高效避孕方法（例如，植入物、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内节育器 [IUD]、完全禁欲或对伴侣进行绝育）和屏障方法（例如，避孕套、治疗期间的阴道环、海绵等）；未通过手术绝育的具有生育潜力的女性患者必须在治疗后至少 12 个月内采取适当的节育措施；未通过手术绝育的男性患者必须在治疗后至少三个月内采取适当的节育措施
    • 中性粒细胞绝对计数 > 1.5 x 10^9 个细胞/mm^3
    • 血小板计数 > 50,000 个细胞/mm^3 (50 x 10^9/L)
    • 血红蛋白 > 9.0 克/分升
    • 血清天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶 =< 3.0 x 正常上限 (ULN)
    • 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) < 1.5 x ULN 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN（除非异常与凝血病或出血性疾病无关）
    • 估计肌酐清除率 >= 30 毫升/分钟（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）
    • 胆红素 =< 1.5 x ULN（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征或非肝源性引起的）
    • Child Pugh B 或 C 肝功能衰竭患者将被排除在外

排除标准：

• 既往有恶性肿瘤病史，除非患者已无病 >= 5 年；例外情况包括皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；宫颈原位癌；已接受治疗的乳腺癌原位癌、局限性前列腺癌或浅表性膀胱癌
• 既往淋巴瘤治疗包括化疗或免疫治疗，包括依鲁替尼/抗 CD20 药物；患者可能已接受皮质类固醇，但应在进入研究前 2 周停用；已知先前对 obinutuzumab（不包括输液反应）或 ibrutinib 的显着超敏反应
• 有大 B 细胞转化（转化性疾病）证据的患者不符合条件。
• 已知淋巴瘤累及中枢神经系统 (CNS)
• 已知的出血性疾病（例如血管性血友病或血友病）
• 同时使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂
• 需要使用强细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂进行治疗
• 已知活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染（不包括甲床真菌感染）或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院治疗（与完成抗生素疗程相关）的重大感染发作前 4 周第一周期开始
• 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或人类 T 细胞白血病病毒 1 (HTLV-1) 血清阳性状态

• 病毒性肝炎：

  • 在存在可检测的血清乙型肝炎脱氧核糖核酸 (DNA) 病毒血症的情况下，由乙型肝炎表面抗原阳性或核心抗体阳性定义的活动性乙型肝炎患者不符合本研究的资格
  • 乙型肝炎核心抗体阳性但乙型肝炎 DNA 阴性的患者可考虑参与，但必须同意在接受 obinutuzumab 期间接受适当的抗乙型肝炎病毒治疗抑制疗法，并每 4 周使用实时聚合酶监测乙型肝炎 DNA治疗医师进行的连锁反应 (PCR)；应将这些患者转诊给肝病专家或胃肠病专家，以进行适当的监测和管理
  • 丙型肝炎：丙型肝炎血清学阳性的患者，除非通过 PCR 确认丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 为阴性
• 在治疗开始前至少 28 天接种活疫苗
• 患者正在接受其他研究药物
• 过去 2 年内任何其他癌症的既往化疗
• 患者不应患有活动性或不受控制的自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症
• 患者不应有输血依赖性血小板减少症或出血性疾病
• 患者不应患有需要主动免疫抑制的自身免疫性疾病
• 患者不应有不受控制的癫痫病史
• 当前活跃的、有临床意义的心血管疾病，例如不受控制的心律失常或纽约心脏协会功能分类定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭；或参加研究前 6 个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征病史
• 患者在过去 6 个月内不应有中风或颅内出血
• 既往手术史：患者可能在入组后 28 天内未进行过大手术，或在入组后 7 天内未进行过小手术；小手术的例子包括牙科手术、插入静脉通路装置、皮肤活检或关节抽吸；关于手术是大手术还是小手术的决定可以由主治医师自行决定
• 任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，在研究者看来，可能危及受试者的安全或使研究结果处于不适当的风险之中
• 怀孕和哺乳：女性患者必须在开始方案治疗前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验，并在方案治疗期间和方案治疗完成后至少 4 周内采取有效的避孕措施
• 根据 Child Pugh 分类，目前处于活动状态且有临床意义的肝功能损害 Child-Pugh B 级或 C 级