Obinutuzumab a Ibrutinib jako terapie první linie při léčbě pacientů s indolentními nehodgkinskými lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• • Dříve neléčený, histologicky potvrzený indolentní non-Hodgkinův lymfom takto:

  • Folikulární lymfom (třída 1, 2 nebo 3a klasifikace Světové zdravotnické organizace [WHO])

  • Lymfom okrajové zóny včetně:

    • Uzlinový a splenický lymfom marginální zóny (MZL), kteří mají indikaci k systémové léčbě

    • Extranodální MZL:

      • Negastrická/nekutánní MZL vyžadující systémovou léčbu
      • Kožní MZL budou způsobilí pouze v případě, že mají patologicky potvrzené mimokožní onemocnění

      • Žaludeční MZL pouze v případě, že stadium IIIE/IV je definováno jako postižení lymfatických uzlin na obou stranách bránice nebo s diseminovaným extranodálním onemocněním, jako je kostní dřeň nebo další extra nodální místa

        • Patologická diagnóza by měla být získána incizní nebo excizní biopsií tkáně; jádrová biopsie je přípustná, pokud není možné provést incizi nebo excizi a pokud lze stupeň vyhodnotit na základní biopsii. Může být také použita základní biopsie, pokud je to podle názoru zkoušejícího považováno za nejlepší zájem pacienta
        • Pacienti musí mít onemocnění stadia II-IV
        • Všichni pacienti by měli mít měřitelné onemocnění; měřitelné onemocnění je definováno jako lymfatická uzlina nebo nádorová masa, která je >= 1,5 cm v alespoň jednom rozměru pomocí počítačové tomografie (CT) nebo CT části PET/CT
        • Dokumentace stavu CD20+
        • Pacienti musí mít indikaci k léčbě podle standardních modifikovaných kritérií Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF), včetně:

  • Symptomy přisuzované lymfomu, ohrožená funkce koncových orgánů, cytopenie sekundární k lymfomu, objemné onemocnění (definované jako: jednoduchá hmota > 7 cm v průměru nebo 3 nebo více hmot > 3 cm v průměru), splenomegalie a stabilní progrese po dobu min. 6 měsíců

    • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Pacienti musí být schopni spolknout celé pilulky
    • Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie. Když výzkumník studie určí, že potenciální účastník výzkumu je kognitivně narušený, bude získán náhradní souhlas od pečovatele nebo zákonně oprávněného zástupce. Pečovatel nebo zákonně zmocněný zástupce zajistí, že dodrží protokol, aby byl subjekt považován za způsobilý.
    • Ženy, které nemají reprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy - žádná menstruace po dobu >= 1 roku; NEBO v anamnéze hysterektomie; NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace; NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie); ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči/séru při vstupu do studie
    • Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], úplná abstinence nebo sterilizovaný partner), a bariérovou metodu (např. kondomy, vaginální kroužek, houba atd.) během období terapie; pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou chirurgicky sterilní, musí po dobu minimálně dvanácti měsíců po léčbě používat adekvátní antikoncepci; pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou chirurgicky sterilní, musí minimálně tři měsíce po léčbě používat adekvátní antikoncepci
    • Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 10^9 buněk/mm^3
    • Počet krevních destiček > 50 000 buněk/mm^3 (50 x 10^9/L)
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl
    • Sérová aspartáttransamináza nebo alanintransamináza =< 3,0 x horní hranice normálu (ULN)
    • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x ULN (pokud abnormality nesouvisejí s koagulopatií nebo poruchou krvácení)
    • Odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
    • Bilirubin = < 1,5 x ULN (pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu)
    • Pacienti s Child-Pughovým selháním jater B nebo C budou vyloučeni

Kritéria vyloučení:

• Předchozí anamnéza malignit, pokud pacient nebyl bez onemocnění déle než 5 let; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže; karcinom in situ děložního čípku; karcinom prsu in situ, lokalizovaný karcinom prostaty nebo povrchový karcinom močového měchýře, který prošel kurativní terapií
• Předchozí terapie lymfomu včetně chemoterapie nebo imunoterapie zahrnující ibrutinib/anti-CD20 činidla; pacient mohl dostávat kortikosteroidy, ale měl by je vysadit 2 týdny před vstupem do studie; známá předchozí významná hypersenzitivita na obinutuzumab (nezahrnující reakce na infuzi) nebo ibrutinib
• Pacienti s prokázanou transformací velkých B buněk (transformované onemocnění) nejsou vhodní.
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie)
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) nebo jakákoli závažnější epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci (související s dokončením léčby antibiotiky) během 4 týdnů před začátek cyklu 1
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo lidským T-buněčným leukemickým virem 1 (HTLV-1) séropozitivní stav

• Virová hepatitida:

  • Pacienti s aktivní hepatitidou B definovanou pozitivitou povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivitou jádrových protilátek v přítomnosti detekovatelné sérové ​​virémie deoxyribonukleové kyseliny (DNA) hepatitidy B nejsou vhodní pro tuto studii
  • Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B, ale s negativní DNA hepatitidy B, mohou zvažovat účast, ale musí souhlasit s tím, že budou dostávat vhodnou terapii suprese virové hepatitidy B při léčbě obinutuzumabem, a každé 4 týdny budou sledováni DNA hepatitidy B pomocí polymerázy v reálném čase řetězová reakce (PCR) ošetřujícím lékařem; tito pacienti by měli být odesláni k hepatologovi nebo gastroenterologovi za účelem vhodného sledování a léčby
  • Hepatitida C: pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy C, pokud není ribonukleová kyselina (RNA) viru hepatitidy C (HCV) potvrzena jako negativní pomocí PCR
• Očkování živou vakcínou minimálně 28 dní před zahájením léčby
• Pacient dostává další zkoušené léky
• Předchozí chemoterapie pro jakýkoli jiný nádor během posledních 2 let
• Pacienti by neměli mít aktivní nebo nekontrolovanou autoimunitní hemolytickou anémii nebo imunitní trombocytopenii
• Pacienti by neměli mít trombocytopenii závislou na transfuzi nebo poruchy krvácení
• Pacienti by neměli mít autoimunitní poruchu, která vyžaduje aktivní imunosupresi
• Pacienti by neměli mít v anamnéze nekontrolované záchvaty
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před zařazením do studie
• Pacienti by neměli mít mrtvici nebo intrakraniální krvácení během posledních 6 měsíců
• Předchozí chirurgický zákrok: pacienti nemuseli mít větší chirurgický zákrok do 28 dnů od zařazení nebo menší chirurgický zákrok do 7 dnů od zařazení; příklady menších chirurgických zákroků zahrnují zubní chirurgii, zavedení zařízení pro žilní přístup, kožní biopsii nebo aspiraci kloubu; rozhodnutí o tom, zda jde o velký nebo malý chirurgický výkon, může učinit ošetřující lékař
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
• Těhotné a kojící: pacientky musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením protokolární terapie a během protokolární terapie a alespoň 4 týdny po dokončení protokolární terapie musí používat účinnou formu antikoncepce
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater Child-Pugh třída B nebo C podle Child Pugh klasifikace