Obinutuzumab und Ibrutinib als Frontlinientherapie bei der Behandlung von Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• • Zuvor unbehandeltes, histologisch bestätigtes indolentes Non-Hodgkin-Lymphom wie folgt:

  • Follikuläres Lymphom (Klassifikation Grad 1, 2 oder 3a der Weltgesundheitsorganisation [WHO])

  • Marginalzonen-Lymphom einschließlich:

    • Nodales und Milz-Marginalzonen-Lymphom (MZL), die eine Indikation für eine systemische Therapie haben

    • Extranodales MZL:

      • Nichtgastrisches/nichtkutanes MZL, das eine systemische Therapie erfordert
      • Kutanes MZL ist nur förderfähig, wenn eine pathologisch bestätigte extrakutane Erkrankung vorliegt

      • Magen-MZL nur im Stadium IIIE/IV, definiert als Lymphknotenbefall auf beiden Seiten des Zwerchfells oder mit disseminierter extranodaler Erkrankung wie Knochenmark oder zusätzlichen extranodalen Stellen

        • Die pathologische Diagnose sollte durch inzisionale oder exzisionale Gewebebiopsie gestellt werden; Stanzbiopsie ist zulässig, wenn eine Inzisions- oder Exzisionsbiopsie nicht möglich ist und der Grad an der Stanzbiopsie beurteilt werden kann. Eine Stanzbiopsie kann auch verwendet werden, wenn dies nach Ansicht des Prüfarztes im besten Interesse des Patienten liegt
        • Die Patienten müssen eine Erkrankung im Stadium II-IV haben
        • Alle Patienten sollten eine messbare Erkrankung haben; Eine messbare Erkrankung ist definiert als eine Lymphknoten- oder Tumormasse, die in mindestens einer Dimension in der Computertomographie (CT) oder dem CT-Anteil des PET/CT >= 1,5 cm groß ist
        • Dokumentation des CD20+ Status
        • Patienten müssen eine Indikation für eine Therapie gemäß den modifizierten Standardkriterien der Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) haben, einschließlich:

  • Symptome, die einem Lymphom zuzuschreiben sind, bedrohte Endorganfunktion, Zytopenie als Folge eines Lymphoms, massive Erkrankung (definiert als: einzelne Raumforderung > 7 cm im Durchmesser oder 3 oder mehr Raumforderungen > 3 cm im Durchmesser), Splenomegalie und stetige Progression über mindestens 6 Monate

    • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Pillen zu schlucken
    • Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten. Wenn der Studienprüfer feststellt, dass ein potenzieller Forschungsteilnehmer kognitiv beeinträchtigt ist, wird eine Ersatzeinwilligung von einer Pflegekraft oder einem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eingeholt. Betreuer oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter stellen sicher, dass sie das Protokoll einhalten, damit der Proband als berechtigt angesehen wird.
    • Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für >= 1 Jahr; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie); Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Urin-/Serum-Schwangerschaftstest haben
    • Männliche und weibliche Probanden, die zustimmen, sowohl eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung (z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare [IUPs], vollständige Abstinenz oder sterilisierter Partner) als auch eine Barrieremethode (z. B. Kondome, Vaginalring, Schwamm usw.) während der Therapiedauer; gebärfähige Patientinnen, die nicht chirurgisch steril sind, müssen für mindestens zwölf Monate nach der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung praktizieren; männliche Patienten, die nicht chirurgisch steril sind, müssen für mindestens drei Monate nach der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung praktizieren
    • Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 10^9 Zellen/mm^3
    • Thrombozytenzahl > 50.000 Zellen/mm^3 (50 x 10^9/l)
    • Hämoglobin > 9,0 g/dl
    • Aspartattransaminase oder Alanintransaminase im Serum = < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) < 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 x ULN (es sei denn, die Anomalien stehen nicht im Zusammenhang mit einer Koagulopathie oder Blutungsstörung)
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel)
    • Bilirubin = < 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
    • Patienten mit Leberversagen des Typs Child Pugh B oder C werden ausgeschlossen

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von malignen Erkrankungen, es sei denn, der Patient war >= 5 Jahre krankheitsfrei; Ausnahmen sind Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut; Karzinom in situ des Gebärmutterhalses; Karzinom in situ der Brust, lokalisierter Prostatakrebs oder oberflächlicher Blasenkrebs, der einer kurativen Therapie unterzogen wurde
• Vorherige Therapie des Lymphoms, einschließlich Chemotherapie oder Immuntherapie, einschließlich Ibrutinib/Anti-CD20-Mittel; der Patient hat möglicherweise Kortikosteroide erhalten, sollte diese jedoch 2 Wochen vor Studienbeginn absetzen; bekannte frühere signifikante Überempfindlichkeit gegen Obinutuzumab (ausgenommen Infusionsreaktionen) oder Ibrutinib
• Patienten mit Nachweis einer großen B-Zell-Transformation (transformierte Erkrankung) sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch ein Lymphom
• Bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Hemmer
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur) innerhalb von 4 Wochen vor dem erfordert Zyklusbeginn 1
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem humanen T-Zell-Leukämievirus 1 (HTLV-1) mit seropositivem Status

• Virushepatitis:

  • Patienten mit aktiver Hepatitis B, definiert durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Positivität oder Core-Antikörper-Positivität in Gegenwart einer nachweisbaren Serum-Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Virämie, sind für diese Studie nicht geeignet
  • Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper, aber mit negativer Hepatitis-B-DNA können für die Teilnahme in Betracht gezogen werden, müssen sich jedoch damit einverstanden erklären, während der Behandlung mit Obinutuzumab eine geeignete Anti-Hepatitis-B-Virustherapie zur Unterdrückung zu erhalten und alle 4 Wochen eine Hepatitis-B-DNA mit Echtzeit-Polymerase überwachen zu lassen Kettenreaktion (PCR) durch den behandelnden Arzt; diese Patienten sollten zur angemessenen Überwachung und Behandlung an einen Hepatologen oder Gastroenterologen überwiesen werden
  • Hepatitis C: Patienten mit positiver Hepatitis-C-Serologie, es sei denn, die Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV) wird durch PCR als negativ bestätigt
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff mindestens 28 Tage vor Behandlungsbeginn
• Der Patient erhält andere Prüfpräparate
• Vorherige Chemotherapie für jeden anderen Krebs innerhalb der letzten 2 Jahre
• Die Patienten sollten keine aktive oder unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie haben
• Die Patienten sollten keine transfusionsabhängige Thrombozytopenie oder Blutungsstörungen haben
• Die Patienten sollten keine Autoimmunerkrankung haben, die eine aktive Immunsuppression erfordert
• Die Patienten sollten keine unkontrollierten Krampfanfälle in der Vorgeschichte haben
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie
• Die Patienten sollten in den letzten 6 Monaten keinen Schlaganfall oder keine intrakranielle Blutung erlitten haben
• Vorheriger chirurgischer Eingriff: Bei den Patienten darf innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung kein größerer chirurgischer Eingriff oder innerhalb von 7 Tagen nach Einschreibung kein kleinerer chirurgischer Eingriff durchgeführt worden sein; Beispiele für kleinere chirurgische Eingriffe sind Zahnchirurgie, Einsetzen eines Venenzugangsgeräts, Hautbiopsie oder Aspiration eines Gelenks; die Entscheidung, ob es sich um einen größeren oder kleineren Eingriff handelt, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte
• Schwangere und Stillende: Patientinnen müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und während der Protokolltherapie und für mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Protokolltherapie eine wirksame Form der Empfängnisverhütung praktizieren
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung Child-Pugh-Klasse B oder C gemäß der Child-Pugh-Klassifikation