Obinutuzumab en Ibrutinib als eerstelijnstherapie bij de behandeling van patiënten met indolente non-Hodgkin-lymfomen

Inclusiecriteria:

• • Eerder onbehandeld, histologisch bevestigd indolent non-Hodgkin-lymfoom als volgt:

  • Folliculair lymfoom (klasse 1, 2 of 3a van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO])

  • Marginaal zone-lymfoom, waaronder:

    • Nodaal en milt marginale zone lymfoom (MZL) die een indicatie hebben voor systemische therapie

    • Extranodale MZL:

      • Niet-gastrische/niet-cutane MZL die systemische therapie vereist
      • Cutane MZL komt alleen in aanmerking als ze een pathologisch bevestigde extracutane ziekte hebben

      • Maag-MZL alleen als stadium IIIE/IV gedefinieerd is als lymfeklieraantasting aan beide zijden van het middenrif of met gedissemineerde extranodale ziekte zoals beenmerg of extra extranodale locaties

        • Pathologische diagnose moet worden verkregen door middel van een incisie- of excisiebiopsie; kernbiopsie is toegestaan ​​als het verkrijgen van een incisie of excisie niet mogelijk is en als de graad kan worden beoordeeld op de kernbiopsie. Een kernbiopsie kan ook worden gebruikt als dit naar het oordeel van de onderzoeker in het belang van de patiënt is
        • Patiënten moeten stadium II-IV ziekte hebben
        • Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben; meetbare ziekte wordt gedefinieerd als een lymfeklier- of tumormassa die >= 1,5 cm is in ten minste één dimensie door middel van computertomografie (CT) of het CT-gedeelte van de PET/CT
        • Documentatie van CD20+ status
        • Patiënten moeten een indicatie hebben voor therapie volgens de standaard gewijzigde Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)-criteria, waaronder:

  • Symptomen toe te schrijven aan lymfoom, bedreigde eindorgaanfunctie, cytopenie secundair aan lymfoom, omvangrijke ziekte (gedefinieerd als: enkele massa > 7 cm in diameter, of 3 of meer massa's > 3 cm in diameter), splenomegalie en gestage progressie over ten minste 6 maanden

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
    • Patiënten moeten hele pillen kunnen doorslikken
    • Vermogen en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol. Wanneer door de onderzoeksonderzoeker wordt vastgesteld dat een potentiële deelnemer aan het onderzoek cognitief gehandicapt is, zal een plaatsvervangende toestemming van een verzorger of wettelijk bevoegde vertegenwoordiger worden verkregen. Zorgverlener of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger zal ervoor zorgen dat hij zich aan het protocol houdt, zodat de proefpersoon in aanmerking komt.
    • Vrouwelijke proefpersonen met een niet-reproductief potentieel (d.w.z. postmenopauzale geschiedenis - geen menstruatie gedurende >= 1 jaar; OF geschiedenis van hysterectomie; OF geschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders; OF geschiedenis van bilaterale ovariëctomie); vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine-/serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek
    • Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die ermee instemmen om zowel een zeer effectieve methode van anticonceptie (bijv. Implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige intra-uteriene apparaten [IUD's], volledige onthouding of gesteriliseerde partner) als een barrièremethode (bijv. condooms, vaginale ring, spons, enz.) tijdens de therapieperiode; vrouwelijke reproductieve patiënten die niet chirurgisch steriel zijn, moeten gedurende minimaal twaalf maanden na de behandeling adequate anticonceptie toepassen; mannelijke patiënten die niet chirurgisch steriel zijn, moeten gedurende minimaal drie maanden na de behandeling adequate anticonceptie toepassen
    • Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x 10^9 cellen/mm^3
    • Aantal bloedplaatjes > 50.000 cellen/mm^3 (50 x 10^9/L)
    • Hemoglobine > 9,0 g/dl
    • Serum aspartaattransaminase of alaninetransaminase =< 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) < 1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) < 1,5 x ULN (tenzij afwijkingen geen verband houden met coagulopathie of bloedingsstoornis)
    • Geschatte creatinineklaring >= 30 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
    • Bilirubine =< 1,5 x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is)
    • Patiënten met Child-Pugh B- of C-leverfalen worden uitgesloten

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van maligniteiten tenzij de patiënt >= 5 jaar ziektevrij is; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid; carcinoom in situ van de baarmoederhals; carcinoom in situ van de borst, gelokaliseerde prostaatkanker of oppervlakkige blaaskanker die curatieve therapie heeft ondergaan
• Eerdere therapie voor lymfoom inclusief chemotherapie of immunotherapie inclusief ibrutinib/anti-CD20 middelen; de patiënt heeft mogelijk corticosteroïden gekregen, maar moet er 2 weken voor aanvang van het onderzoek mee stoppen; bekende eerdere significante overgevoeligheid voor obinutuzumab (exclusief infusiereacties) of ibrutinib
• Patiënten met bewijs van transformatie van grote B-cellen (getransformeerde ziekte) komen niet in aanmerking.
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand of hemofilie)
• Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten
• Vereist behandeling met een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) of een ernstige infectie-episode die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur) binnen 4 weken vóór de begin van cyclus 1
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of humaan T-celleukemievirus 1 (HTLV-1) seropositieve status

• Virale hepatitis:

  • Patiënten met actieve hepatitis B gedefinieerd door hepatitis B-oppervlakteantigeenpositiviteit of kernantilichaampositiviteit in aanwezigheid van detecteerbaar serumhepatitis B-desoxyribonucleïnezuur (DNA)-viremie komen niet in aanmerking voor dit onderzoek
  • Patiënten met een positief hepatitis B-kernantilichaam maar met negatief hepatitis B-DNA kunnen in aanmerking komen voor deelname, maar moeten ermee instemmen om geschikte anti-hepatitis B-virustherapie onderdrukkingstherapie te krijgen terwijl ze obinutuzumab gebruiken en dat hepatitis B-DNA elke 4 weken wordt gecontroleerd met real-time polymerase kettingreactie (PCR) door de behandelend arts; deze patiënten moeten worden doorverwezen naar een hepatoloog of gastro-enteroloog voor passende monitoring en behandeling
  • Hepatitis C: patiënten met positieve hepatitis C-serologie, tenzij hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) negatief wordt bevestigd door PCR
• Vaccinatie met een levend vaccin minimaal 28 dagen voor aanvang van de behandeling
• Patiënt krijgt andere onderzoeksgeneesmiddelen
• Eerdere chemotherapie voor een andere vorm van kanker in de afgelopen 2 jaar
• Patiënten mogen geen actieve of ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie hebben
• Patiënten mogen geen transfusie-afhankelijke trombocytopenie of bloedingsstoornissen hebben
• Patiënten mogen geen auto-immuunziekte hebben die actieve immunosuppressie vereist
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van ongecontroleerde aanvallen
• Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, instabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten mogen in de afgelopen 6 maanden geen beroerte of intracraniële bloeding hebben gehad
• Voorafgaande operatie: patiënten hebben mogelijk geen grote operatie ondergaan binnen 28 dagen na inschrijving, of kleine operatie binnen 7 dagen na inschrijving; voorbeelden van kleine ingrepen zijn tandheelkundige ingrepen, het inbrengen van een hulpmiddel voor veneuze toegang, huidbiopsie of aspiratie van een gewricht; de beslissing of een operatie groot of klein is, kan naar goeddunken van de behandelend arts worden genomen
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
• Zwanger en borstvoeding: vrouwelijke patiënten moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie en een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de protocoltherapie en gedurende ten minste 4 weken na voltooiing van de protocoltherapie
• Momenteel actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis Child-Pugh klasse B of C volgens de Child-Pugh-classificatie