Obinutuzumab og Ibrutinib som frontlinjeterapi ved behandling av pasienter med indolente non-Hodgkins lymfomer

Inklusjonskriterier:

• • Tidligere ubehandlet, histologisk bekreftet indolent non-Hodgkins lymfom som følger:

  • Follikulært lymfom (Verdens helseorganisasjon [WHO] klassifisering grad 1, 2 eller 3a)

  • Marginal sone lymfom inkludert:

    • Nodal og milt marginal sone lymfom (MZL) som har indikasjon for systemisk terapi

    • Ekstranodal MZL:

      • Ikke-gastrisk/ikke-kutan MZL som krever systemisk terapi
      • Kutan MZL vil kun være kvalifisert hvis de har patologisk bekreftet ekstrakutan sykdom

      • Gastrisk MZL bare hvis stadium IIIE/IV er definert som lymfeknutepåvirkning på begge sider av diafragma eller med disseminert ekstranodal sykdom som benmarg eller ytterligere ekstra nodale steder

        • Patologisk diagnose bør oppnås ved snitt- eller eksisjonsvevsbiopsi; kjernebiopsi er tillatt dersom det ikke er mulig å få snitt eller eksisjon og dersom karakteren kan vurderes på kjernebiopsien. En kjernebiopsi kan også brukes hvis det anses i pasientens beste interesse etter etterforskerens mening
        • Pasienter må ha stadium II-IV sykdom
        • Alle pasienter bør ha målbar sykdom; målbar sykdom er definert som en lymfeknute eller tumormasse som er >= 1,5 cm i minst én dimensjon ved computertomografi (CT) eller CT-delen av PET/CT
        • Dokumentasjon av CD20+ status
        • Pasienter må ha en indikasjon for behandling i henhold til standard modifiserte Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterier, inkludert:

  • Symptomer som kan tilskrives lymfom, truet endeorganfunksjon, cytopeni sekundært til lymfom, voluminøs sykdom (definert som: enkeltmasse > 7 cm i diameter, eller 3 eller flere masser > 3 cm i diameter), splenomegali og jevn progresjon over minst 6 måneder

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
    • Pasienter må kunne svelge hele piller
    • Evne og vilje til å etterkomme kravene i studieprotokollen. Når det avgjøres av studieforskeren at en potensiell forskningsdeltaker er kognitivt svekket, vil et surrogatsamtykke fra en omsorgsperson eller en juridisk autorisert representant innhentes. Omsorgsperson eller juridisk autorisert representant vil sørge for at de overholder protokollen for at emnet skal anses som kvalifisert.
    • Kvinnelige forsøkspersoner som er av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal av historie - ingen menstruasjon i >= 1 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral ooforektomi); kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ urin-/serumgraviditetstest ved studiestart
    • Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som godtar å bruke både en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, noen intrauterine enheter [IUDs], fullstendig avholdenhet eller sterilisert partner) og en barrieremetode (f.eks. kondomer, vaginal ring, svamp, etc) i løpet av terapiperioden; kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er kirurgisk sterile, må praktisere tilstrekkelig prevensjon i minimum tolv måneder etter behandling; Mannlige pasienter som ikke er kirurgisk sterile må praktisere adekvat prevensjon i minimum tre måneder etter behandling
    • Absolutt nøytrofiltall > 1,5 x 10^9 celler/mm^3
    • Blodplateantall > 50 000 celler/mm^3 (50 x 10^9/L)
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL
    • Serumaspartattransaminase eller alanintransaminase =< 3,0 x øvre normalgrense (ULN)
    • Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5 x ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN (med mindre abnormiteter ikke er relatert til koagulopati eller blødningsforstyrrelse)
    • Estimert kreatininclearance >= 30 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)
    • Bilirubin =< 1,5 x ULN (med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse)
    • Pasienter med Child Pugh B eller C leversvikt vil bli ekskludert

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere malignitetshistorie med mindre pasienten har vært sykdomsfri i >= 5 år; unntak inkluderer basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden; karsinom in situ av livmorhalsen; karsinom in situ av bryst, lokalisert prostatakreft eller overfladisk blærekreft som har gjennomgått kurativ terapi
• Tidligere behandling for lymfom inkludert kjemoterapi eller immunterapi inkludert ibrutinib/anti-CD20-midler; pasienten kan ha mottatt kortikosteroider, men bør være fri 2 uker før studiestart; kjent tidligere betydelig overfølsomhet overfor obinutuzumab (ikke inkludert infusjonsreaksjoner) eller ibrutinib
• Pasienter med tegn på stor B-celletransformasjon (transformert sykdom) er ikke kvalifisert.
• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS) av lymfom
• Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom eller hemofili)
• Samtidig bruk av warfarin eller andre vitamin K-antagonister
• Krever behandling med en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) eller enhver større infeksjonsepisode som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse (relatert til fullføring av antibiotikakuren) innen 4 uker før start av syklus 1
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller humant T-celleleukemivirus 1 (HTLV-1) seropositiv status

• Viral hepatitt:

  • Pasienter med aktiv hepatitt B definert av hepatitt B overflateantigenpositivitet eller kjerneantistoffpositivitet i nærvær av påvisbar serumhepatitt B deoksyribonukleinsyre (DNA) viremi er ikke kvalifisert for denne studien
  • Pasienter med et positivt hepatitt B-kjerneantistoff, men med negativt hepatitt B-DNA kan vurderes for deltakelse, men må godta å motta passende anti-hepatitt B-virusbehandlingsundertrykkende behandling mens de er på obinutuzumab og få hepatitt B-DNA overvåket hver 4. uke med sanntidspolymerase kjedereaksjon (PCR) av den behandlende legen; disse pasientene bør henvises til en hepatolog eller gastroenterolog for passende overvåking og behandling
  • Hepatitt C: pasienter med positiv hepatitt C-serologi med mindre hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) er bekreftet negativ ved PCR
• Vaksinasjon med levende vaksine minimum 28 dager før behandlingsstart
• Pasienten får andre undersøkelsesmedisiner
• Tidligere kjemoterapi for annen kreft i løpet av de siste 2 årene
• Pasienter bør ikke ha aktiv eller ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni
• Pasienter bør ikke ha transfusjonsavhengig trombocytopeni eller blødningsforstyrrelser
• Pasienter bør ikke ha en autoimmun lidelse som krever aktiv immunsuppresjon
• Pasienter bør ikke ha en historie med ukontrollerte anfall
• For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som ukontrollert arytmi eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av funksjonsklassifiseringen i New York Heart Association; eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før opptak til studien
• Pasienter bør ikke ha slag eller intrakraniell blødning i løpet av de siste 6 månedene
• Tidligere kirurgi: pasienter kan ikke ha hatt større kirurgi innen 28 dager etter påmelding, eller mindre kirurgi innen 7 dager etter påmelding; eksempler på mindre kirurgi inkluderer tannkirurgi, innsetting av en venøs tilgangsanordning, hudbiopsi eller aspirasjon av et ledd; avgjørelsen om hvorvidt en operasjon er større eller mindre kan tas etter den behandlende legens skjønn
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i unødig risiko
• Gravide og ammende: kvinnelige pasienter må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før protokollbehandlingen starter og praktisere en effektiv form for prevensjon under protokollbehandlingen og i minst 4 uker etter fullført protokollbehandling
• For tiden aktiv, klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon Child-Pugh klasse B eller C i henhold til Child Pugh-klassifiseringen