Обинутузумаб и ибрутиниб в качестве препаратов первой линии в лечении пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами

Критерии включения:

• • Ранее не леченная, гистологически подтвержденная индолентная неходжкинская лимфома, как указано ниже:

  • Фолликулярная лимфома (1, 2 или 3а классификация по классификации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ])

  • Лимфома маргинальной зоны, включая:

    • Узловая и селезеночная лимфома маргинальной зоны (MZL), у которых есть показания к системной терапии

    • Экстранодальные МЗЛ:

      • Нежелудочный/некожный MZL, требующий системной терапии
      • Кожные MZL будут иметь право только в том случае, если у них есть патологически подтвержденное внекожное заболевание.

      • МЗЛ желудка, только если стадия IIIE/IV определяется как поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы или с диссеминированным экстранодальным заболеванием, таким как костный мозг или дополнительные экстранодальные участки

        • Патологический диагноз должен быть получен с помощью инцизионной или эксцизионной биопсии ткани; пункционная биопсия допустима, если проведение инцизионной или эксцизионной биопсии невозможно и если степень можно оценить по пункционной биопсии. Пункционная биопсия также может быть использована, если, по мнению исследователя, это отвечает интересам пациента.
        • Пациенты должны иметь II-IV стадию заболевания
        • У всех пациентов должно быть измеримое заболевание; поддающееся измерению заболевание определяется как лимфатический узел или опухолевая масса размером >= 1,5 см по крайней мере в одном измерении по данным компьютерной томографии (КТ) или КТ-фрагмента ПЭТ/КТ.
        • Документация о статусе CD20+
        • Пациенты должны иметь показания к терапии в соответствии со стандартными модифицированными критериями Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF), включая:

  • Симптомы, связанные с лимфомой, нарушение функции органов-мишеней, цитопения, вторичная по отношению к лимфоме, массивное заболевание (определяемое как: единичное образование > 7 см в диаметре или 3 или более образования > 3 см в диаметре), спленомегалия и устойчивое прогрессирование в течение как минимум 6 месяцев

    • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
    • Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки
    • Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования. Когда исследователь определяет, что потенциальный участник исследования имеет когнитивные нарушения, будет получено суррогатное согласие от опекуна или законного представителя. Опекун или уполномоченный законом представитель гарантирует, что они соблюдают протокол, чтобы субъект считался подходящим.
    • Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение >= 1 года; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ билатеральная перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ билатеральная овариэктомия в анамнезе); субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный тест мочи/сыворотки на беременность при включении в исследование
    • Субъекты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать как высокоэффективный метод контроля рождаемости (например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], полное воздержание или стерилизованный партнер), так и барьерный метод (например, презервативы, вагинальное кольцо, губка и др.) в период терапии; пациентки репродуктивного возраста, не являющиеся хирургически бесплодными, должны практиковать адекватный контроль над рождаемостью в течение как минимум двенадцати месяцев после лечения; пациенты мужского пола, не являющиеся хирургически стерильными, должны практиковать адекватный контроль над рождаемостью в течение как минимум трех месяцев после лечения.
    • Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 x 10^9 клеток/мм^3
    • Количество тромбоцитов > 50 000 клеток/мм^3 (50 x 10^9/л)
    • Гемоглобин > 9,0 г/дл
    • Сывороточная аспартаттрансаминаза или аланинтрансаминаза = < 3,0 x верхний предел нормы (ВГН)
    • Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 х ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 х ВГН (за исключением случаев, когда отклонения не связаны с коагулопатией или нарушением свертываемости крови)
    • Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
    • Билирубин = < 1,5 x ВГН (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения)
    • Пациенты с печеночной недостаточностью по Чайлд-Пью B или C будут исключены.

Критерий исключения:

• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением случаев, когда у пациента не было заболевания в течение >= 5 лет; исключения включают базально-клеточную карциному или плоскоклеточную карциному кожи; карцинома in situ шейки матки; карцинома молочной железы in situ, локализованный рак предстательной железы или поверхностный рак мочевого пузыря, подвергшийся лечебной терапии
• Предшествующая терапия лимфомы, включая химиотерапию или иммунотерапию, включая ибрутиниб/анти-CD20 агенты; пациент, возможно, получал кортикостероиды, но должен отказаться от них за 2 недели до включения в исследование; известная предшествующая значительная гиперчувствительность к обинутузумабу (не включая инфузионные реакции) или ибрутинибу
• Пациенты с признаками крупной трансформации В-клеток (трансформированное заболевание) не подходят.
• Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда или гемофилия)
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К
• Требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) в течение 4 недель до начало цикла 1
• Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1 (HTLV-1) серопозитивный статус

• Вирусный гепатит:

  • Пациенты с активным гепатитом В, определяемым положительной реакцией на поверхностный антиген гепатита В или положительной реакцией на основные антитела в присутствии обнаруживаемой вирусемии дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) гепатита В в сыворотке крови, не подходят для участия в этом исследовании.
  • Пациенты с положительным тестом на антитела к гепатиту В, но с отрицательным результатом ДНК гепатита В могут быть рассмотрены для участия, но должны согласиться на получение соответствующей противовирусной терапии против вируса гепатита В во время лечения обинутузумабом и контроль ДНК гепатита В каждые 4 недели с помощью полимеразы в режиме реального времени. цепная реакция (ПЦР) лечащим врачом; эти пациенты должны быть направлены к гепатологу или гастроэнтерологу для соответствующего наблюдения и лечения
  • Гепатит С: пациенты с положительной серологией гепатита С, если ПЦР не подтвердил отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С (ВГС).
• Вакцинация живой вакциной минимум за 28 дней до начала лечения
• Пациент получает другие исследуемые препараты
• Предыдущая химиотерапия по поводу любого другого рака в течение последних 2 лет
• У пациентов не должно быть активной или неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопении.
• У пациентов не должно быть трансфузионно-зависимой тромбоцитопении или нарушений свертываемости крови.
• У пациентов не должно быть аутоиммунных заболеваний, требующих активной иммуносупрессии.
• У пациентов не должно быть в анамнезе неконтролируемых судорог.
• Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до включения в исследование
• У пациентов не должно быть инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение последних 6 месяцев.
• Предшествующая операция: пациенты могли не подвергаться серьезной операции в течение 28 дней после включения или малой операции в течение 7 дней после включения; примеры малой хирургии включают стоматологическую хирургию, введение устройства для венозного доступа, биопсию кожи или аспирацию сустава; решение о том, является ли операция большой или малой, может быть принято по усмотрению лечащего врача.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
• Беременные и кормящие: женщины должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала терапии по протоколу и практиковать эффективную форму контрацепции во время терапии по протоколу и в течение не менее 4 недель после завершения терапии по протоколу.
• В настоящее время активная, клинически значимая печеночная недостаточность класса B или C по Чайлд-Пью по классификации Чайлд-Пью