Obinutuzumabe e Ibrutinibe como Terapia de Linha de Frente no Tratamento de Pacientes com Linfomas Não-Hodgkin Indolentes

Critério de inclusão:

• • Linfoma não Hodgkin indolente não tratado previamente, confirmado histologicamente como segue:

  • Linfoma folicular (classificação da Organização Mundial da Saúde [OMS] grau 1, 2 ou 3a)

  • Linfoma de zona marginal incluindo:

    • Linfoma nodal e esplênico da zona marginal (MZL) com indicação para terapia sistêmica

    • MZL extranodal:

      • MZL não gástrica/não cutânea que requer terapia sistêmica
      • Os MZL cutâneos serão elegíveis apenas se tiverem doença extracutânea patologicamente confirmada

      • MZL gástrico somente se estágio IIIE/IV definido como envolvimento de linfonodos em ambos os lados do diafragma ou com doença extranodal disseminada, como medula óssea ou locais extranodais adicionais

        • O diagnóstico patológico deve ser obtido por biópsia de tecido incisional ou excisional; a biópsia central é permitida se não for possível obter uma biópsia incisional ou excisional e se o grau puder ser avaliado na biópsia central. Uma biópsia central também pode ser usada se considerada no melhor interesse do paciente na opinião do investigador
        • Os pacientes devem ter doença em estágio II-IV
        • Todos os pacientes devem ter doença mensurável; doença mensurável é definida como um nódulo linfático ou massa tumoral que é >= 1,5 cm em pelo menos uma dimensão por tomografia computadorizada (TC) ou a porção de TC do PET/CT
        • Documentação do status CD20+
        • Os pacientes devem ter uma indicação para terapia de acordo com os critérios padrão modificados do Groupe d'Etude des Lymphomas Folliculaires (GELF), incluindo:

  • Sintomas atribuíveis a linfoma, função de órgão-alvo ameaçada, citopenia secundária a linfoma, doença volumosa (definida como: massa única > 7 cm de diâmetro ou 3 ou mais massas > 3 cm de diâmetro), esplenomegalia e progressão constante ao longo de pelo menos 6 meses

    • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros
    • Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo. Quando for determinado pelo investigador do estudo que um potencial participante da pesquisa tem deficiência cognitiva, será obtido um consentimento substituto de um cuidador ou representante legalmente autorizado. O cuidador ou representante legalmente autorizado garantirá o cumprimento do protocolo para que o sujeito seja considerado elegível.
    • Indivíduos do sexo feminino com potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por histórico - sem menstruação por >= 1 ano; OU histórico de histerectomia; OU histórico de laqueadura bilateral; OU histórico de ooforectomia bilateral); participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina/soro negativo no momento da entrada no estudo
    • Indivíduos do sexo masculino e feminino que concordam em usar um método altamente eficaz de controle de natalidade (por exemplo, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência total ou parceiro esterilizado) e um método de barreira (por exemplo, preservativos, anel vaginal, esponja, etc) durante o período de terapia; pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo que não são cirurgicamente estéreis devem praticar controle de natalidade adequado por um período mínimo de doze meses após o tratamento; pacientes do sexo masculino que não são cirurgicamente estéreis devem praticar controle de natalidade adequado por um período mínimo de três meses após o tratamento
    • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 10^9 células/mm^3
    • Contagem de plaquetas > 50.000 células/mm^3 (50 x 10^9/L)
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL
    • Aspartato transaminase sérica ou alanina transaminase =< 3,0 x limite superior do normal (ULN)
    • Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 x LSN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas a coagulopatia ou distúrbio hemorrágico)
    • Depuração de creatinina estimada >= 30 ml/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Bilirrubina = < 1,5 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)
    • Pacientes com insuficiência hepática Child Pugh B ou C serão excluídos

Critério de exclusão:

• História prévia de malignidades, a menos que o paciente esteja livre de doença por >= 5 anos; as exceções incluem carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele; carcinoma in situ do colo do útero; carcinoma in situ da mama, câncer de próstata localizado ou câncer de bexiga superficial submetido a terapia curativa
• Terapia prévia para linfoma, incluindo quimioterapia ou imunoterapia, incluindo agentes ibrutinibe/anti-CD20; o paciente pode ter recebido corticosteróides, mas deve retirá-los 2 semanas antes da entrada no estudo; hipersensibilidade prévia significativa conhecida a obinutuzumabe (não incluindo reações à infusão) ou ibrutinibe
• Pacientes com evidência de grande transformação de células B (doença transformada) não são elegíveis.
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand ou hemofilia)
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionada à conclusão do curso de antibióticos) dentro de 4 semanas antes da início do ciclo 1
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1) status soropositivo

• Hepatite viral:

  • Pacientes com hepatite B ativa definida pela positividade do antígeno de superfície da hepatite B ou positividade do anticorpo central na presença de viremia detectável do ácido desoxirribonucléico (DNA) da hepatite B no soro não são elegíveis para este estudo
  • Pacientes com anticorpo nuclear positivo para hepatite B, mas com DNA de hepatite B negativo, podem ser considerados para participação, mas devem concordar em receber terapia de supressão da terapia viral anti-hepatite B apropriada enquanto estiverem em uso de obinutuzumabe e ter DNA de hepatite B monitorado a cada 4 semanas com polimerase em tempo real reação em cadeia (PCR) pelo médico assistente; esses pacientes devem ser encaminhados a um hepatologista ou gastroenterologista para monitoramento e tratamento adequados
  • Hepatite C: pacientes com sorologia positiva para hepatite C, a menos que o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) seja confirmado negativo por PCR
• Vacinação com vacina viva no mínimo 28 dias antes do início do tratamento
• O paciente está recebendo outros medicamentos experimentais
• Quimioterapia prévia para qualquer outro câncer nos últimos 2 anos
• Os pacientes não devem ter anemia hemolítica autoimune ativa ou descontrolada ou trombocitopenia imune
• Os pacientes não devem ter trombocitopenia dependente de transfusão ou distúrbios hemorrágicos
• Os pacientes não devem ter uma doença autoimune que requeira imunossupressão ativa
• Os pacientes não devem ter histórico de convulsões descontroladas
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• Os pacientes não devem ter um acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos últimos 6 meses
• Cirurgia prévia: os pacientes não podem ter feito cirurgia de grande porte em até 28 dias após a inscrição, ou cirurgia menor em até 7 dias após a inscrição; exemplos de pequenas cirurgias incluem cirurgia dentária, inserção de um dispositivo de acesso venoso, biópsia de pele ou aspiração de uma articulação; a decisão sobre se uma cirurgia é maior ou menor pode ser feita a critério do médico assistente
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Grávida e lactante: as pacientes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar a terapia de protocolo e estar praticando uma forma eficaz de contracepção durante a terapia de protocolo e por pelo menos 4 semanas após a conclusão da terapia de protocolo
• Insuficiência hepática clinicamente significativa e atualmente ativa Child-Pugh classe B ou C de acordo com a classificação de Child Pugh