Obinutuzumab og Ibrutinib som frontlinjeterapi til behandling af patienter med indolente non-Hodgkins lymfomer

Inklusionskriterier:

• • Tidligere ubehandlet, histologisk bekræftet indolent non-Hodgkins lymfom som følger:

  • Follikulært lymfom (World Health Organization [WHO] klassifikation grad 1, 2 eller 3a)

  • Marginal zone lymfom, herunder:

    • Nodal og milt marginal zone lymfom (MZL), som har en indikation for systemisk terapi

    • Ekstranodal MZL:

      • Ikke-gastrisk/ikke-kutan MZL, der kræver systemisk terapi
      • Kutan MZL vil kun være berettiget, hvis de har patologisk bekræftet ekstrakutan sygdom

      • Gastrisk MZL kun hvis stadium IIIE/IV defineret som lymfeknudepåvirkning på begge sider af mellemgulvet eller med dissemineret ekstranodal sygdom såsom knoglemarv eller yderligere ekstra nodale steder

        • Patologisk diagnose bør opnås ved incisions- eller excisionsvævsbiopsi; kernebiopsi er tilladt, hvis det ikke er muligt at få en incision eller excisional, og hvis karakteren kan bedømmes på kernebiopsien. En kernebiopsi kan også anvendes, hvis det vurderes i patientens bedste interesse efter investigators mening
        • Patienter skal have stadium II-IV sygdom
        • Alle patienter bør have målbar sygdom; målbar sygdom er defineret som en lymfeknude eller tumormasse, der er >= 1,5 cm i mindst én dimension ved computertomografi (CT) eller CT-delen af ​​PET/CT'en
        • Dokumentation af CD20+ status
        • Patienter skal have en indikation for terapi i henhold til standard modificerede Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterier, herunder:

  • Symptomer, der kan tilskrives lymfom, truet endeorganfunktion, cytopeni sekundært til lymfom, omfangsrig sygdom (defineret som: enkelt masse > 7 cm i diameter eller 3 eller flere masser > 3 cm i diameter), splenomegali og stabil progression over mindst 6 måneder

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
    • Patienter skal kunne sluge hele piller
    • Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen. Når det er fastslået af undersøgelsesforskeren, at en potentiel forskningsdeltager er kognitivt svækket, vil der blive indhentet et stedfortrædende samtykke fra en omsorgsperson eller en juridisk autoriseret repræsentant. Pårørende eller juridisk autoriseret repræsentant vil sikre, at de overholder protokollen, for at emnet kan betragtes som kvalificeret.
    • Kvindelige forsøgspersoner, som er af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal af historie - ingen menstruation i >= 1 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral oophorektomi); kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin-/serumgraviditetstest ved studiestart
    • Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der accepterer at bruge både en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger [IUDs], fuldstændig afholdenhed eller steriliseret partner) og en barrieremetode (f.eks. kondomer, vaginal ring, svamp osv.) under terapiperioden; kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er kirurgisk sterile, skal praktisere tilstrækkelig prævention i mindst tolv måneder efter behandlingen; mandlige patienter, der ikke er kirurgisk sterile, skal praktisere tilstrækkelig prævention i mindst tre måneder efter behandlingen
    • Absolut neutrofiltal > 1,5 x 10^9 celler/mm^3
    • Blodpladeantal > 50.000 celler/mm^3 (50 x 10^9/L)
    • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
    • Serumaspartattransaminase eller alanintransaminase =< 3,0 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret ratio (INR) < 1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN (medmindre abnormiteter ikke er relateret til koagulopati eller blødningsforstyrrelser)
    • Estimeret kreatininclearance >= 30 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gaults formel)
    • Bilirubin =< 1,5 x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse)
    • Patienter med Child Pugh B eller C leversvigt vil blive udelukket

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere maligniteter i anamnesen, medmindre patienten har været sygdomsfri i >= 5 år; undtagelser omfatter basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden; carcinom in situ af cervix; karcinom in situ af bryst, lokaliseret prostatacancer eller overfladisk blærekræft, der har gennemgået helbredende terapi
• Tidligere behandling for lymfom inklusive kemoterapi eller immunterapi inklusive ibrutinib/anti-CD20-midler; patienten kan have fået kortikosteroider, men bør have fri 2 uger før studiestart; kendt tidligere signifikant overfølsomhed over for obinutuzumab (ikke inklusive infusionsreaktioner) eller ibrutinib
• Patienter med tegn på stor B-celletransformation (transformeret sygdom) er ikke kvalificerede.
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) af lymfom
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom eller hæmofili)
• Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister
• Kræver behandling med en stærk cytochrom P450 (CYP) 3A-hæmmer
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (relateret til afslutningen af ​​antibiotikaforløbet) inden for 4 uger før start af cyklus 1
• Kendt infektion med human immundefektvirus (HIV) eller human T-celle leukæmivirus 1 (HTLV-1) seropositiv status

• Viral hepatitis:

  • Patienter med aktiv hepatitis B defineret af hepatitis B overfladeantigenpositivitet eller kerneantistofpositivitet i nærværelse af påviselig serumhepatitis B deoxyribonukleinsyre (DNA) viræmi er ikke kvalificerede til denne undersøgelse
  • Patienter med et positivt hepatitis B-kerneantistof, men med negativt hepatitis B-DNA, kan overvejes til deltagelse, men skal acceptere at modtage passende anti-hepatitis B-virusbehandlingsundertrykkelsesterapi, mens de er i obinutuzumab, og have hepatitis B-DNA overvåget hver 4. uge med realtidspolymerase kædereaktion (PCR) af den behandlende læge; disse patienter bør henvises til en hepatolog eller gastroenterolog for passende overvågning og behandling
  • Hepatitis C: patienter med positiv hepatitis C-serologi, medmindre hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) er bekræftet negativ ved PCR
• Vaccination med en levende vaccine minimum 28 dage før behandlingsstart
• Patienten modtager andre undersøgelsesmedicin
• Forudgående kemoterapi for enhver anden kræftsygdom inden for de sidste 2 år
• Patienter bør ikke have aktiv eller ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni
• Patienter bør ikke have transfusionsafhængig trombocytopeni eller blødningsforstyrrelser
• Patienter bør ikke have en autoimmun lidelse, der kræver aktiv immunsuppression
• Patienter bør ikke have en historie med ukontrollerede anfald
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi eller kongestiv hjertesvigt klasse 3 eller 4 som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikation; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før optagelse i undersøgelsen
• Patienter bør ikke have et slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for de sidste 6 måneder
• Forudgående operation: Patienter har muligvis ikke fået foretaget en større operation inden for 28 dage efter tilmelding, eller mindre operation inden for 7 dage efter tilmelding; eksempler på mindre operationer omfatter tandkirurgi, indsættelse af en venøs adgangsanordning, hudbiopsi eller aspiration af et led; beslutningen om, hvorvidt en operation er større eller mindre, kan træffes efter den behandlende læges skøn
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, der efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsesresultaterne i unødig risiko
• Gravid og ammende: kvindelige patienter skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af protokolbehandling og praktisere en effektiv form for prævention under protokolbehandling og i mindst 4 uger efter afslutning af protokolterapi
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant leverinsufficiens Child-Pugh klasse B eller C i henhold til Child Pugh-klassifikationen