Obinutuzumab e Ibrutinib come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con linfomi non-Hodgkin indolenti

Criterio di inclusione:

• • Linfoma non-Hodgkin indolente precedentemente non trattato, confermato istologicamente come segue:

  • Linfoma follicolare (classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS] grado 1, 2 o 3a)

  • Linfoma della zona marginale tra cui:

    • Linfoma nodale e splenico della zona marginale (MZL) che hanno un'indicazione per la terapia sistemica

    • MZL extranodale:

      • MZL non gastrico/non cutaneo che richiede terapia sistemica
      • I MZL cutanei saranno idonei solo se hanno una malattia extracutanea patologicamente confermata

      • MZL gastrico solo se stadio IIIE/IV definito come coinvolgimento dei linfonodi su entrambi i lati del diaframma o con malattia extranodale disseminata come il midollo osseo o altri siti extranodali

        • La diagnosi patologica deve essere ottenuta mediante biopsia tissutale incisionale o escissionale; La biopsia del nucleo è consentita se non è possibile ottenere un'incisione o un'escissione e se il grado può essere valutato sulla biopsia del nucleo. Una biopsia del nucleo può anche essere utilizzata se ritenuta nel migliore interesse del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore
        • I pazienti devono avere la malattia in stadio II-IV
        • Tutti i pazienti dovrebbero avere una malattia misurabile; la malattia misurabile è definita come un linfonodo o una massa tumorale che è >= 1,5 cm in almeno una dimensione mediante tomografia computerizzata (TC) o la porzione TC della PET/TC
        • Documentazione dello stato CD20+
        • I pazienti devono avere un'indicazione per la terapia secondo i criteri standard modificati del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF), tra cui:

  • Sintomi attribuibili a linfoma, minaccia alla funzionalità degli organi terminali, citopenia secondaria a linfoma, malattia voluminosa (definita come: singola massa > 7 cm di diametro o 3 o più masse > 3 cm di diametro), splenomegalia e progressione costante per almeno 6 mesi

    • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • I pazienti devono essere in grado di ingoiare pillole intere
    • Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio. Quando viene determinato dall'investigatore dello studio che un potenziale partecipante alla ricerca è cognitivamente compromesso, verrà ottenuto un consenso surrogato da un caregiver o da un rappresentante legalmente autorizzato. Il caregiver o il rappresentante legalmente autorizzato si assicureranno di rispettare il protocollo affinché il soggetto sia considerato idoneo.
    • Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da >= 1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale); i soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su urina/siero negativo all'ingresso nello studio
    • Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare sia un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ad esempio, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza completa o partner sterilizzato) sia un metodo di barriera (ad esempio, preservativi, anello vaginale, spugna, ecc.) durante il periodo di terapia; le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo non sterili chirurgicamente devono praticare un adeguato controllo delle nascite per un minimo di dodici mesi dopo il trattamento; i pazienti di sesso maschile che non sono chirurgicamente sterili devono praticare un adeguato controllo delle nascite per un minimo di tre mesi dopo il trattamento
    • Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 10^9 cellule/mm^3
    • Conta piastrinica > 50.000 cellule/mm^3 (50 x 10^9/L)
    • Emoglobina > 9,0 g/dL
    • Aspartato transaminasi sierica o alanina transaminasi = < 3,0 x limite superiore della norma (ULN)
    • Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 x ULN (a meno che le anomalie non siano correlate a coagulopatia o disturbi della coagulazione)
    • Clearance stimata della creatinina >= 30 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault)
    • Bilirubina = < 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
    • Saranno esclusi i pazienti con insufficienza epatica Child Pugh B o C

Criteri di esclusione:

• Storia precedente di tumori maligni a meno che il paziente non sia libero da malattia da >= 5 anni; le eccezioni includono il carcinoma basocellulare o il carcinoma a cellule squamose della pelle; carcinoma in situ della cervice; carcinoma in situ della mammella, carcinoma prostatico localizzato o carcinoma superficiale della vescica sottoposto a terapia curativa
• Terapia precedente per linfoma inclusa la chemioterapia o l'immunoterapia inclusi gli agenti ibrutinib/anti-CD20; il paziente potrebbe aver ricevuto corticosteroidi, ma dovrebbe interromperli 2 settimane prima dell'ingresso nello studio; precedente ipersensibilità significativa nota a obinutuzumab (escluse le reazioni all'infusione) o a ibrutinib
• I pazienti con evidenza di trasformazione delle grandi cellule B (malattia trasformata) non sono idonei.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia)
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Richiede un trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio maggiore di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero ospedaliero (correlato al completamento del ciclo di antibiotici) entro 4 settimane prima della inizio del ciclo 1
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o stato sieropositivo del virus 1 della leucemia a cellule T umana (HTLV-1)

• Epatite virale:

  • I pazienti con epatite B attiva definita da positività all'antigene di superficie dell'epatite B o positività anticorpale centrale in presenza di viremia sierica rilevabile dell'acido deossiribonucleico (DNA) dell'epatite B non sono eleggibili per questo studio
  • I pazienti con un anticorpo core dell'epatite B positivo ma con DNA dell'epatite B negativo possono essere presi in considerazione per la partecipazione, ma devono accettare di ricevere un'appropriata terapia di soppressione della terapia virale anti-epatite B mentre sono in trattamento con obinutuzumab e hanno il DNA dell'epatite B monitorato ogni 4 settimane con la polimerasi in tempo reale reazione a catena (PCR) da parte del medico curante; questi pazienti devono essere indirizzati a un epatologo o gastroenterologo per un monitoraggio e una gestione appropriati
  • Epatite C: pazienti con sierologia positiva per l'epatite C a meno che l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) non sia confermato negativo mediante PCR
• Vaccinazione con un vaccino vivo almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Il paziente sta ricevendo altri farmaci sperimentali
• Precedente chemioterapia per qualsiasi altro tumore negli ultimi 2 anni
• I pazienti non devono avere anemia emolitica autoimmune attiva o incontrollata o trombocitopenia immunitaria
• I pazienti non devono avere trombocitopenia dipendente dalla trasfusione o disturbi della coagulazione
• I pazienti non devono avere una malattia autoimmune che richieda un'immunosoppressione attiva
• I pazienti non devono avere una storia di convulsioni incontrollate
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• I pazienti non devono avere un ictus o un'emorragia intracranica negli ultimi 6 mesi
• Chirurgia precedente: i pazienti potrebbero non aver subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'arruolamento o un intervento chirurgico minore entro 7 giorni dall'arruolamento; esempi di chirurgia minore includono chirurgia dentale, inserimento di un dispositivo di accesso venoso, biopsia cutanea o aspirazione di un'articolazione; la decisione se un intervento chirurgico è maggiore o minore può essere presa a discrezione del medico curante
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Gravidanza e allattamento: le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo e praticare una forma efficace di contraccezione durante la terapia del protocollo e per almeno 4 settimane dopo il completamento della terapia del protocollo
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa Classe Child-Pugh B o C secondo la classificazione Child Pugh