Atezolizumab + Pertuzumab + Trastuzumab 在中枢神经系统中的应用在 BC 中

纳入标准：

- 资格将作为所有患者筛查程序的一部分进行评估。

• 经当地实验室病理证实为 HER2 阳性的 MBC，具有以下要求：HER2 过表达或扩增（免疫组化 3+ 或 HER2 基因原位杂交扩增，HER2 基因信号与着丝粒 17 信号之比≥2.0 或平均 HER2 拷贝数≥ 6.0 个信号/细胞）。
• 至少有一个可测量的 CNS 转移，定义为至少一个维度 ≥ 10 mm

• 新的和/或进行性脑转移的明确证据，以及至少以下情况之一：

  • 用 SRS 或手术治疗，残留未治疗的病灶。 此类参与者有资格立即参加本研究，前提是至少有一个未经治疗的病变是可测量的
  • 之前接受过 WBRT 和/或 SRS 并且随后病变进展的参与者也符合条件。 在这种情况下，如果治疗医师认为有明确的证据表明 SRS 后进展，则可以将已用 SRS 治疗的病灶视为目标病灶。
  • 以前未接受过颅脑放疗（例如 WBRT 或 SRS）的参与者有资格进入研究，但此类参与者的 CNS 转移必须无症状并且不需要皮质类固醇来控制症状。
  • 只要符合上述标准之一，表现出系统性稳定/无疾病或进行性疾病的两名参与者都有资格参加本试验。
• 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1。
• 在研究第 1 天之前的 28 天内，超声心动图（echo）或多门采集（MUGA）扫描左心室射血分数（LVEF）≥ 50%。
• 治疗开始前至少 7 天稳定剂量的地塞米松 2mg 或更少
• 不允许在本研究过程中同时给予其他抗癌治疗。 请注意，同时使用支持性治疗药物（例如 抗再吸收剂、止痛药）是允许的。
• 受试者年满 18 岁。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/μl
  • 血小板≥75,000/μl
  • 血红蛋白≥9 g/dL
  • 总胆红素≤1.5mg/dL（正常上限），但有记录的吉尔伯特综合征（≤5 x ULN）或肝转移的受试者除外，其基线总胆红素必须≤3.0 mg/dL；
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN ≤ 5.0 × 机构 ULN（对于有记录的肝转移患者）。
  • 白蛋白>2.5mg/dL
  • 血清肌酐≤ 1.5 mg/dL（或肾小球滤过率 ≥ 60 ml/min，由 Cockcroft-Gault 方程确定）
• 有生育能力的女性受试者必须在开始方案治疗后 8 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。
• atezolizumab 对发育中的人类胎儿的影响是未知的，并且放射疗法具有已知的致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和研究期间使用充分的避孕措施（避孕屏障方法；禁欲）参与研究和完成 atezolizumab 给药后 4 个月。
• 受试者能够理解并遵守方案，并签署知情同意书。

排除标准：

• 筛查时出现内脏危机或即将发生内脏危机。
• 需要紧急神经外科干预的 CNS 并发症（例如，切除术、分流器放置）。
• 已知的软脑膜或脑干转移[定义为阳性 CSF 细胞学和/或临床显着软脑膜受累的明确放射学证据。 在没有排除软脑膜受累的提示性症状的情况下，不需要 CSF 取样]。
• 在开始治疗后 7 天内用高剂量全身性皮质类固醇治疗定义为地塞米松 > 2 毫克/天或生物等效剂量。
• 由于任何原因（例如，由于起搏器、铁磁植入物、幽闭恐惧症、极度肥胖、超敏反应）而无法接受钆造影剂增强 MRI 或接受静脉造影剂的患者。
• 在方案治疗的第 1 周期第 1 天之前的 14 天内进行化疗或靶向治疗。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
• 内分泌治疗不需要冲洗。 如果患者在进入研究后 28 天内接受过内分泌治疗，则允许在方案治疗期间继续进行相同的内分泌治疗，由研究者决定，对于绝经前妇女继续进行卵巢抑制也是如此。 不允许在方案治疗期间开始新的内分泌治疗
• 在方案治疗的第 1 周期第 1 天之前的 14 天内当前使用或接受过未经批准的研究性治疗的历史
• 对与 atezolizumab 或产品的任何成分具有相似生物成分的化合物有过敏史的受试者
• 受试者患有不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、充血性心力衰竭-纽约心脏协会 III 级或 IV 级、活动性缺血性心脏病、心肌梗死前 6 个月内发生过梗塞，未控制的糖尿病，前 6 个月内诊断出胃或十二指肠溃疡，慢性肝病或肾病，或严重营养不良。
• 受试者怀孕或哺乳
• 没有活跃的、第二个可能危及生命的癌症
• 在第 1 周期第 1 天之前的 21 天内进行过大手术
• 第 1 周期第 1 天需要静脉注射抗生素的活动性感染
• 参与者有需要长期全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物的医疗状况。 例如，应排除需要全身性类固醇或免疫抑制剂的自身免疫性疾病患者。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有症状的内在肺部疾病或肺部肿瘤广泛受累，导致静息时呼吸困难
• 已知参与者对人类免疫缺陷病毒 (HIV)、HepBsAg 或 HCV RNA 呈阳性。 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合条件，因为它可能与 atezolizumab 发生药代动力学相互作用。
• 在计划开始研究治疗后的 28 天内接受过活疫苗接种。
• 已知对曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或阿替珠单抗不耐受。