Atezolizumab + Pertuzumab + Trastuzumab dans les Mets du SNC en C.-B.

Critère d'intégration:

- L'éligibilité sera évaluée dans le cadre des procédures de dépistage pour tous les patients.

• MBC HER2 positif confirmé pathologiquement par un laboratoire local avec les exigences suivantes : HER2 surexprimé ou amplifié (immunohistochimie de 3+ ou amplification du gène HER2 par hybridation in situ avec un rapport des signaux du gène HER2 aux signaux du centromère 17 ≥ 2,0 ou nombre moyen de copies HER2 ≥ 6,0 signaux/cellules).
• Au moins une métastase mesurable du SNC, définie comme ≥ 10 mm dans au moins une dimension

• Preuve sans équivoque de métastases cérébrales nouvelles et/ou progressives, et au moins un des scénarios suivants :

  • Traité par SRS ou chirurgie avec des lésions résiduelles non traitées restantes. Ces participants sont éligibles pour une inscription immédiate à cette étude à condition qu'au moins une lésion non traitée soit mesurable
  • Les participants qui ont déjà eu une WBRT et/ou une SRS et dont les lésions ont ensuite progressé sont également éligibles. Dans ce cas, les lésions qui ont été traitées par SRS peuvent être considérées comme des lésions cibles s'il existe une preuve non équivoque, de l'avis du médecin traitant, d'une progression après SRS.
  • Les participants qui n'ont pas été précédemment traités par radiothérapie crânienne (par exemple, WBRT ou SRS) sont éligibles pour participer à l'étude, mais ces participants doivent être asymptomatiques de leurs métastases du SNC et ne pas nécessiter de corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes.
  • Les deux participants qui présentent une maladie systémique stable/absente ou progressive sont éligibles à cet essai, tant qu'ils remplissent l'un des critères ci-dessus.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiogramme (écho) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 28 jours précédant le jour 1 de l'étude.
• Dose stable de dexaméthasone 2 mg ou moins pendant au moins 7 jours avant le début du traitement
• L'administration concomitante d'autres traitements anticancéreux au cours de cette étude n'est pas autorisée. Notez que l'utilisation concomitante de médicaments de soins de soutien (par ex. agents anti-résorption, analgésiques) est autorisée.
• Le sujet a 18 ans.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/μl
  • plaquettes ≥75 000/μl
  • hémoglobine ≥9 g/dL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (limite supérieure de la normale) sauf sujet présentant un syndrome de Gilbert documenté (≤ 5 x LSN) ou des métastases hépatiques, qui doit avoir une bilirubine totale initiale ≤ 3,0 mg/dL ;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle ≤ 5,0 × LSN institutionnelle pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées.
  • albumine > 2,5 mg/dL
  • créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (ou débit de filtration glomérulaire ≥ 60 ml/min tel que déterminé par l'équation de Cockcroft-Gault)
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 8 jours suivant le début du protocole de traitement.
• Les effets de l'atezolizumab sur le développement du fœtus humain sont inconnus et la radiothérapie a des effets tératogènes connus, de sorte que les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contraception ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant la durée de participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration d'atezolizumab.
• Le sujet est capable de comprendre et de respecter le protocole et a signé le document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Crise viscérale ou crise viscérale imminente au moment du dépistage.
• Complications du système nerveux central pour lesquelles une intervention neurochirurgicale urgente est indiquée (par exemple, résection, mise en place d'un shunt).
• Métastases leptoméningées ou du tronc cérébral connues [Définies comme une cytologie positive du LCR et/ou une preuve radiologique sans équivoque d'une atteinte leptoméningée cliniquement significative. Le prélèvement de LCR n'est pas nécessaire en l'absence de symptômes évocateurs pour exclure une atteinte leptoméningée].
• Traitement par des corticostéroïdes systémiques à forte dose définis comme la dexaméthasone > 2 mg/jour ou bioéquivalent dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• Patients incapables de subir une IRM avec contraste de gadolinium ou de recevoir un contraste IV pour quelque raison que ce soit (par exemple, en raison d'un stimulateur cardiaque, d'implants ferromagnétiques, de claustrophobie, d'obésité extrême, d'hypersensibilité).
• Chimiothérapie ou thérapie ciblée dans les 14 jours précédant le cycle 1 jour 1 de la thérapie du protocole.
• A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
• Aucun rinçage n'est nécessaire pour l'hormonothérapie. Si une patiente a été sous hormonothérapie dans les 28 jours suivant l'entrée dans l'étude, cette même hormonothérapie peut être poursuivie pendant la thérapie du protocole, à la discrétion de l'investigateur, tout comme la poursuite de la suppression ovarienne chez les femmes préménopausées. Le démarrage d'une nouvelle hormonothérapie pendant la thérapie protocolaire n'est pas autorisé
• Utilisation actuelle ou antécédents de réception d'un traitement expérimental non approuvé dans les 14 jours précédant le cycle 1 jour 1 du protocole de traitement
• Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité à des composés de composition biologique similaire à l'atezolizumab ou à tout constituant du produit
• Le sujet a une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, une cardiopathie ischémique active, une maladie du myocarde infarctus au cours des six mois précédents, diabète sucré non contrôlé, ulcération gastrique ou duodénale diagnostiquée au cours des 6 mois précédents, maladie hépatique ou rénale chronique ou malnutrition sévère.
• Le sujet est enceinte ou allaite
• Pas de deuxième cancer actif potentiellement mortel
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant le cycle 1, jour 1
• Infection active nécessitant des antibiotiques iv au jour 1 du cycle 1
• Le participant a une condition médicale qui nécessite une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur. Par exemple, les patients atteints d'une maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs doivent être exclus. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou atteinte tumorale étendue des poumons, entraînant une dyspnée au repos
• Le participant est connu pour être positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), HepBsAg ou l'ARN du VHC. Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'atezolizumab.
• A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• Intolérance connue au trastuzumab ou au pertuzumab ou à l'atezolizumab.