Atezolizumab + Pertuzumab + Trastuzumab in ZNS Mets in BC

Einschlusskriterien:

- Die Eignung wird im Rahmen der Screening-Verfahren für alle Patienten beurteilt.

• Pathologisch bestätigtes HER2-positives MBC durch lokales Labor mit den folgenden Anforderungen: HER2 überexprimiert oder amplifiziert (Immunhistochemie von 3+ oder HER2-Genamplifikation durch In-situ-Hybridisierung mit einem Verhältnis von HER2-Gensignalen zu Zentromer-17-Signalen ≥ 2,0 oder durchschnittliche HER2-Kopienzahl ≥ 6,0 Signale/Zellen).
• Mindestens eine messbare ZNS-Metastase, definiert als ≥ 10 mm in mindestens einer Dimension

• Eindeutiger Nachweis neuer und/oder fortschreitender Hirnmetastasen und mindestens eines der folgenden Szenarien:

  • Behandelt mit SRS oder Operation mit verbleibenden unbehandelten Läsionen. Solche Teilnehmer können sofort in diese Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass mindestens eine unbehandelte Läsion messbar ist
  • Teilnahmeberechtigt sind auch Teilnehmer, die zuvor eine WBRT und/oder SRS hatten und deren Läsionen anschließend fortgeschritten sind. In diesem Fall können Läsionen, die mit SRS behandelt wurden, als Zielläsionen angesehen werden, wenn es nach Meinung des behandelnden Arztes eindeutige Hinweise auf eine Progression nach SRS gibt.
  • Teilnehmer, die zuvor nicht mit Schädelbestrahlung (z. B. WBRT oder SRS) behandelt wurden, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, aber diese Teilnehmer müssen asymptomatisch in Bezug auf ihre ZNS-Metastasen sein und keine Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigen.
  • Beide Teilnehmer, die eine systemisch stabile/abwesende oder fortschreitende Erkrankung aufweisen, sind für diese Studie geeignet, solange sie eines der oben genannten Kriterien erfüllen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % durch Echokardiogramm (Echo) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Studie.
• Stabile Dosis von Dexamethason 2 mg oder weniger für mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung
• Die gleichzeitige Verabreichung anderer Krebstherapien im Verlauf dieser Studie ist nicht erlaubt. Beachten Sie, dass die gleichzeitige Anwendung unterstützender Medikamente (z. Antiresorptika, Schmerzmittel) ist erlaubt.
• Das Subjekt ist 18 Jahre alt.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥75.000/μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL (Obergrenze des Normalwerts), außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (≤ 5 x ULN) oder Lebermetastasen, die einen Ausgangs-Gesamtbilirubinwert von ≤ 3,0 mg/dL haben müssen;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN ≤ 5,0 × institutioneller ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen.
  • Albumin > 2,5 mg/dl
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL (oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 8 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Die Wirkungen von Atezolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt und die Strahlentherapie hat bekannte teratogene Wirkungen, so dass Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie und für die Dauer der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen müssen Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Atezolizumab-Gabe.
• Der Proband ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet.

Ausschlusskriterien:

• Viszerale Krise oder drohende viszerale Krise zum Zeitpunkt des Screenings.
• ZNS-Komplikationen, bei denen ein dringender neurochirurgischer Eingriff indiziert ist (z. B. Resektion, Shuntanlage).
• Bekannte leptomeningeale oder Hirnstammmetastasen [Definiert als positive Liquorzytologie und/oder eindeutiger radiologischer Nachweis einer klinisch signifikanten leptomeningealen Beteiligung. Eine Liquorentnahme ist nicht erforderlich, wenn keine suggestiven Symptome vorliegen, um eine leptomeningeale Beteiligung auszuschließen].
• Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 2 mg/Tag oder Bioäquivalent innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn.
• Patienten, die aus irgendeinem Grund (z. B. aufgrund von Herzschrittmachern, ferromagnetischen Implantaten, Klaustrophobie, extremer Fettleibigkeit, Überempfindlichkeit) nicht in der Lage sind, sich einer mit Gadolinium-Kontrast verstärkten MRT zu unterziehen oder IV-Kontrast zu erhalten.
• Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 der Protokolltherapie.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten (einschließlich Ipilimumab oder alle anderen Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
• Für die endokrine Therapie ist keine Auswaschung erforderlich. Wenn eine Patientin innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn eine endokrine Therapie erhalten hat, darf diese gleiche endokrine Therapie während der Protokolltherapie nach Ermessen des Prüfarztes fortgesetzt werden, ebenso wie die Fortsetzung der ovariellen Suppression bei prämenopausalen Frauen. Der Beginn einer neuen endokrinen Therapie während der Protokolltherapie ist nicht zulässig
• Aktuelle Anwendung oder Vorgeschichte des Erhalts einer nicht zugelassenen Prüfbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 der Protokolltherapie
• Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab oder einem Bestandteil des Produkts
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, dekompensierte Herzinsuffizienz – New York Heart Association Klasse III oder IV, aktive ischämische Herzkrankheit, myokardial Infarkt innerhalb der letzten sechs Monate, unkontrollierter Diabetes mellitus, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, die innerhalb der letzten 6 Monate diagnostiziert wurden, chronische Leber- oder Nierenerkrankungen oder schwere Unterernährung.
• Das Subjekt ist schwanger oder stillt
• Kein aktiver, zweiter potenziell lebensbedrohlicher Krebs
• Hat sich innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, einer größeren Operation unterzogen
• Aktive Infektion, die an Tag 1 von Zyklus 1 iv Antibiotika erfordert
• Der Teilnehmer hat eine Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Beispielsweise sollten Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordern, ausgeschlossen werden. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung oder ausgedehnter Tumorbefall der Lunge, der zu Ruhedyspnoe führt
• Der Teilnehmer ist bekanntermaßen positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV), HepBsAg oder HCV-RNA. HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Atezolizumab nicht geeignet.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Trastuzumab oder Pertuzumab oder Atezolizumab.