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IDH1 (AG 120) 抑制剂治疗 IDH1 突变骨髓增生异常综合征患者

2025年5月16日 更新者：Groupe Francophone des Myelodysplasies

IDH1 (AG 120) 抑制剂在 IDH1 突变型骨髓增生异常综合征患者中的单臂 II 期多中心研究

MDS（骨髓增生异常综合征）患者和 IDH1 突变患者将接受 AG120（IDH1 抑制剂）治疗

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一种克隆性造血干细胞疾病，其特征是无效造血导致血细胞减少，尤其是贫血，并常演变成急性成髓细胞白血病 (AML)。 MDS 进展为 AML 和生存的主要预后因素包括血细胞减少的数量和重要性、骨髓母细胞百分比和骨髓细胞遗传学异常。 这些因素结合在一个国际预后评分系统 (IPSS) 中，该系统区分了 4 个具有显着不同进展为 AML 和生存风险的亚组（低、中等 1 (int 1)、中等 2 (int 2)、高）。 低和 int 1 亚组通常被归为“有利”或低风险 MDS，而 int 2 和高亚组是“不利”或高风险 MDS。

另一方面，只有 50% 到 60% 的患者对阿扎胞苷有反应，大多数反应者在 12 到 15 个月内复发，导致这些患者的中位生存期仅为约 6 个月。 因此，对阿扎胞苷或地西他滨无反应且目前尚无确定治疗方法的患者需要新疗法。

异柠檬酸脱氢酶 1 和 2（IDH1 和 IDH2）是将异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸的关键代谢酶。 IDH1/2 突变定义了不同的癌症亚群，包括低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、肝内胆管癌和血液系统恶性肿瘤。 IDH1/2 中的体细胞点突变赋予癌细胞功能获得，导致癌代谢物 D-2-羟基戊二酸 (D-2HG) 大量积累和分泌。 D-2HG 的过量产生会干扰细胞代谢和表观遗传调控，从而导致肿瘤发生。 事实上，高水平的 D-2HG 会抑制 α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，包括组蛋白和 DNA 去甲基化酶，导致组蛋白和 DNA 高甲基化，最终阻碍细胞分化。

临床前研究表明，抑制 IDH1/2 突变酶可降低细胞内 D-2-羟基戊二酸 (D-2HG) 水平，逆转表观遗传失调，并释放分化阻滞。

AG-120，IDH1 突变酶的选择性抑制剂 总的来说，在髓系恶性肿瘤中，AG120 主要用于一般经过大量预处理的 AML，在具有相应 IDH 1 突变的患者中约有 40% 的反应，中位反应持续时间超过1 年达到 CR 或 PR。

基于这些结果，我们假设 IDH1 抑制剂 (AG 120) 可能是 IDH1 突变阳性骨髓增生异常综合征患者的有效治疗选择 这是一项开放标签、单臂多中心、II 期研究

AG 120 的疗效将在 3 组不同的具有 IDH-1 突变的 MDS 患者中进行研究：

  • 队列 A：至少 6 个周期的阿扎胞苷治疗后无反应的高风险 MDS（完全反应（CR）、部分反应（PR）、伴有 HI 的稳定疾病）或反应后复发
  • 队列 B：未治疗的高危 MDS，无危及生命的血细胞减少症（即中性粒细胞绝对计数 (ANC)< 500/mm3 或任何近期感染、血小板低于 30,000/mm3 或任何出血症状）。 在没有明显的 IWG 2006 标准反应的情况下，将在 3 个周期的 AG 120 后添加阿扎胞苷
  • 队列 C：低风险 MDS 伴红细胞生成刺激剂耐药性贫血（原发性或继发性耐药）

研究类型

介入性

注册 (估计的)

68

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Alessandria、意大利、16115121
        • Ematologia ALESSANDRIA
      • Ancona、意大利、7160126
        • CLINICA Ematologica ANCONA
      • Bologna、意大利、40138
        • Ematologia BOLOGNA
      • Brescia、意大利、125123
        • Ematologia BRESCIA
      • Firenze、意大利、350134
        • Ematologia FIRENZE
      • Genova、意大利、1016132
        • Clinica Ematologica Genova
      • Genova、意大利、1016132
        • Ematologia GENOVA
      • Lecce、意大利、73100
        • Ematologia LECCE
      • Milano、意大利、3520122
        • Ematologia MILANO
      • Orbassano、意大利、1010043
        • Ematologia ORBASSANO
      • Padova、意大利、235128
        • Ematologia ed Immunologia Clinica PADOVA
      • Reggio Calabria、意大利、2189124
        • Reggio Calabria
      • Roma、意大利、1000144
        • Ematologia ROMA
  • 法国
      • Angers、法国、49933
        • CH Angers
      • Bayonne、法国、64109
        • Centre Hospitalier de la Cote Basque
      • Belfort、法国、90015
        • Hôpital Nord Franche-Comté/Service de médecine interne / Hématologie clinique
      • Caen、法国、14033
        • CHU Côte de Nacre
      • Grenoble、法国、38043
        • CHU de Grenoble/Clinique Universitaire d'hématologie 6e A
      • Le Mans、法国、72000
        • CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
      • Limoges、法国、87046
        • CHRU de Limoges
      • Lyon、法国、69495
        • Centre Hospitalier de LYON
      • Marseille、法国、13273
        • Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
      • Montpellier、法国、34295
        • CHU Montpellier St Eloi
      • Mulhouse、法国、68100
        • Hôpital E. Muller-GHR Mulhouse Sud-Alsace
      • Nantes、法国、44093
        • CHU Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
      • Nice、法国、06200
        • Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
      • Nimes、法国、30029
        • GHU Caremeau
      • Paris、法国、75743
        • Hôpital Necker
      • Paris、法国、75010
        • Hôpital Saint Louis - Hématologie Séniors
      • Paris、法国、94010
        • Hopital Henri Mondor
      • Pessac、法国、33604
        • CHU de Haut-Lévèque/Centre François Magendie/Service des maladies du sang
      • Poitiers、法国、86021
        • CHU de Poitiers/Pôle de cancérologie - secteur tertiaire-
      • Rouen、法国、76038
        • Centre Henri Becquerel
      • Saint-Priest-en-Jarez、法国、42271
        • Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
      • Toulouse、法国、31059
        • Médecine Interne/IUCT Oncopole
      • Tours、法国、37044
        • CHU de Tours
      • Vandœuvre-lès-Nancy、法国、54511
        • CHU Brabois
      • Versailles、法国、78157
        • Centre Hospitalier de Versailles-Hôpital André Mignot

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 患者必须满足以下所有标准才能参与研究：
  • 年龄 ≥ 18 岁
  • 根据 WHO 分类的骨髓增生异常综合征包括非增殖性 AML，占 BM 原始细胞的 29%
  • 属于以下类别之一：
  • 高风险（IPSS 高或 int 2）MDS 在至少 6 个周期后对阿扎胞苷无反应（CR、PR、稳定的疾病伴 HI），或在反应后复发但无明显进展（定义为骨髓母细胞至少加倍，相比之下前阿扎胞苷骨髓，或 AML 进展超过 30% 原始细胞）
  • 未经治疗的高危 MDS（IPSS int-2，高），无危及生命的血细胞减少症，包括 ANC <500/mm3 或任何近期严重感染和/或血小板低于 30,000/mm3 或任何出血症状
  • 较低风险的 MDS，对先前使用促红细胞生成素 α/β (≥60000 U/w) 或 Darbopoetin (≥250 ug/w) 治疗至少 12 周且红细胞输注要求至少 2 U/8 产生耐药或反应丧失过去 16 周内的周数
  • 治疗开始前血液或骨髓中存在 IDH1 突变；
  • 正常肾功能，定义为肌酐小于正常上限的 1.5 倍，肌酐清除率（肾脏疾病饮食的改良）肌酐清除率 ≥ 50 mL/min；
  • 正常肝功能，定义为总胆红素和转氨酶低于正常上限的 1.5 倍；
  • 足够的心脏射血分数 (>40%)；
  • 不知道患者对血小板输注有抵抗力；
  • 书面知情同意；
  • 患者必须理解并自愿签署同意书。
  • 患者必须能够遵守研究中概述的访问时间表并遵守协议要求；
  • 筛查时 ECOG 体能状态 0-2；
  • 具有生殖潜能的女性受试者必须在治疗开始前 7 天内进行阴性血清妊娠试验。 具有生殖潜力的受试者被定义为性成熟的女性，她们没有接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞，或者至少连续 24 个月没有自然绝经（即根本没有月经）（即在之前连续 24 个月的任何时间来过月经）。 有生育能力的女性以及有生育能力的男性及其有生育能力的女性伴侣必须同意从给予知情同意起、研究期间和 3 个月内避免性交或使用两种高效的避孕方法（女性和男性）在最后一剂 AG-120 后。 一种高效的避孕方式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、宫内节育器。

  • 男性患者必须：

    • 如果在整个治疗期间与有生育能力的女性发生性行为，同意需要使用安全套，即使治疗中断和治疗结束后 3 个月内也是如此。
    • 同意在开始治疗前了解精子保存程序

排除标准：

  • 符合以下任何标准的患者均无资格参与本研究：
  • 严重感染或任何其他无法控制的严重情况。
  • 重大心脏病 - NYHA III 级或 IV 级或在过去 6 个月内患过心肌梗塞。
  • 自先前使用生长因子（EPO、G-CSF）治疗后不到 14 天。
  • 在研究开始前 30 天内使用研究药物或在研究开始前 2 周内使用任何抗癌疗法，但羟基脲除外。 患者必须已从任何先前治疗的所有急性毒性中恢复过来。
  • 受试者使用 Fridericia 方法 (QTcF) 的心率校正 QT 间期≥ 470 毫秒或任何其他增加 QT 延长或心律失常事件风险的因素（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）。 在束支传导阻滞情况下 QTcF 间期延长的受试者可以参加该研究。
  • 受试者正在服用已知的强细胞色素 P450 (CYP) 3A4 诱导剂或抑制剂或具有狭窄治疗窗口的敏感 CYP3A4 底物药物，除非它们可以在给药前 ≥ 5 个半衰期内转移到其他药物。
  • 受试者正在服用治疗窗窄的 P-糖蛋白 (P-gp) 转运蛋白敏感底物药物，除非在研究治疗药物给药前这些药物可以在 ≥ 5 个半衰期内转移至其他药物
  • 除基底细胞癌或宫颈或乳房原位癌外，在进入试验前一年内患有活动性癌症或癌症。
  • 患者已经参加了另一项研究药物的治疗试验。
  • 已知的 HIV 感染或活动性乙型或丙型肝炎。
  • 怀孕或可能怀孕或目前正在哺乳的妇女。
  • 任何会妨碍患者理解和签署知情同意书的医学或精神禁忌症。
  • 符合同种异体干细胞移植条件的患者。
  • 已知对 AG 120 或其任何赋形剂过敏。
  • 该研究不包括公共卫生法典第 L. 1121-5 至 L. 1121-9 和 L. 1122-1-2 条中提及的人员（例如 未成年人、受保护的成年人等）
  • 不隶属于健康保险系统。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：AG-120
登记的受试者将接受连续 28 天周期的 AG-120 - 500 毫克。 AG-120 将在每个治疗周期的第 1 天分发
药品：AG-120
500 毫克/天口服 AG-120。 AG-120 将在每个治疗周期的第 1 天分发

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
总体血液学反应
大体时间：6个月
总体血液学反应
6个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
反应持续时间
大体时间：3年
反应持续时间
3年
IPSS 进展
大体时间：3年
IPSS进展时间
3年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Groupe Francophone des Myelodysplasies

调查人员

  • 首席研究员：Marie Sébert, Dr、APHP

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年5月14日

初级完成 (估计的)

2027年4月2日

研究完成 (估计的)

2027年4月2日

研究注册日期

首次提交

2018年4月4日

首先提交符合 QC 标准的

2018年4月11日

首次发布 (实际的)

2018年4月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年5月18日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年5月16日

最后验证

2025年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IDIOME-STUDY

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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    中国 CML 患者停用 TKI (TFR_china)
    白血病 | 骨髓的 | 慢性的 | BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region-abelson Murine Leukemia) | 积极的
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