IDH1 (AG 120) hämmare hos patienter med IDH1 muterat myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att delta i studien:
• Ålder ≥ 18 år
• Myelodysplastiskt syndrom enligt WHO-klassificering inklusive icke-proliferativ AML upp till 29 % av BM-blasten
• Tillhör en av följande kategorier:
• högre risk (IPSS hög eller int 2 ) MDS utan svar på azacitidin (CR,PR, stabil sjukdom med HI) efter minst 6 cykler, eller återfall efter ett svar men utan uppenbar progression (definierad av åtminstone fördubbling av märgsprängningar, jämfört före azacitidin benmärg, eller AML-progression över 30 % blaster)
• Obehandlad MDS med högre risk (IPSS int-2, hög) utan livshotande cytopeni inklusive ANC <500/mm3 eller några nyliga allvarliga infektioner och/eller blodplättar under 30 000/mm3 eller något blödningssymtom
• lägre risk MDS med resistens eller förlust av svar på en tidigare behandling med epoetin alfa/beta (≥60000 U/w) eller Darbopoetin (≥250 ug/v) givet i minst 12 veckor och RBC-transfusionsbehov minst 2 U/8 veckor under de föregående 16 veckorna
• Förekomst av IDH1-mutation i antingen blod eller märg före behandlingsstart;
• Normal njurfunktion, definierad av kreatinin mindre än 1,5 gånger den övre gränsen för normalt, kreatininclearance (Modifiering av kosten vid njursjukdom) kreatininclearance ≥ 50 ml/min;
• Normal leverfunktion, definierad av totalt bilirubin och transaminaser mindre än 1,5 gånger den övre normalgränsen;
• Adekvat hjärtejektionsfraktion (>40%);
• Det är inte känt att patienten är refraktär mot blodplättstransfusioner;
• Skriftligt informerat samtycke;
• Patienten måste förstå och frivilligt underteckna samtyckesformuläret.
• Patienten måste kunna följa besöksschemat som beskrivs i studien och följa protokollkraven;
• ECOG-prestandastatus 0-2 vid tidpunkten för screening;
• Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas. Patienter med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion eller som inte har varit naturligt postmenopausala (d.v.s. som inte har haft menstruation alls) under minst 24 månader i följd (dvs. mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd). Kvinnor med reproduktionspotential såväl som fertila män och deras partners som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att avstå från samlag eller att använda två mycket effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke, under studien och i 3 månader ( honor och hanar) efter den sista dosen av AG-120. En mycket effektiv form av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar.

• Manliga patienter måste:

  • Kom överens om behovet av användning av kondom om du är engagerad i sexuell aktivitet med en kvinna i fertil ålder under hela behandlingsperioden, även vid avbrott i behandlingen och under 3 månader efter avslutad behandling.
  • Gå med på att lära dig om procedurerna för bevarande av spermier innan behandlingen påbörjas

Exklusions kriterier:

• En patient som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigad att delta i studien:
• Allvarlig infektion eller något annat okontrollerat allvarligt tillstånd.
• Signifikant hjärtsjukdom - NYHA klass III eller IV eller har drabbats av en hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
• Mindre än 14 dagar sedan tidigare behandling med tillväxtfaktorer (EPO, G-CSF).
• Användning av prövningsmedel inom 30 dagar eller någon anticancerterapi inom 2 veckor före studiestart med undantag för hydroxiurea. Patienten måste ha återhämtat sig från all akut toxicitet från någon tidigare behandling.
• Personen har ett hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall med Fridericias metod (QTcF) ≥ 470 msek eller någon annan faktor som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom). Försökspersoner med förlängt QTcF-intervall i inställningen av grenblock kan delta i studien.
• Personen tar kända starka cytokrom P450 (CYP) 3A4-inducerare eller -hämmare eller känsliga CYP3A4-substratmediciner med ett smalt terapeutiskt fönster, såvida de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥ 5 halveringstider före dosering.
• Försökspersonen tar P-glykoprotein (P-gp) transportörkänsliga substratläkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster, såvida de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥ 5 halveringstider före administrering av studiebehandling
• Aktiv cancer eller cancer under året innan försöket påbörjades, annat än basalcellscancer, eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet.
• Patienten redan inskriven i en annan terapeutisk prövning av ett prövningsläkemedel.
• Känd HIV-infektion eller aktiv hepatit B eller C.
• Kvinnor som är eller kan bli gravida eller som för närvarande ammar.
• Alla medicinska eller psykiatriska kontraindikationer som skulle hindra patienten från att förstå och underteckna formuläret för informerat samtycke.
• Patient kvalificerad för allogen stamcellstransplantation.
• Kända allergier mot AG 120 eller något av dess hjälpämnen.
• Studien ger inte möjlighet att inkludera personer som avses i artiklarna L. 1121-5 till L. 1121-9 och L. 1122-1-2 i folkhälsolagen (t.ex. minderåriga, skyddade vuxna, etc.)
• Ingen anslutning till ett sjukförsäkringssystem.